Genetic studies in intellectualdisability and related disorders
Lisenka E. L. M. Vissers1, Christian Gilissen1 and Joris A. Veltman1,2
27 October 2015 Nature Reviews Genetics
Abstract |
Genetic factors play a major part in intellectual disability (ID), but genetic studies have been complicated for a long time by the extreme clinical and genetic heterogeneity. Recently, progress has been made using different next-generation sequencing approaches in combination with new functional readout systems. This approach has provided novel insights into the biological pathways underlying ID, improved the diagnostic process and offered new targets for therapy. In this Review, we highlight the insights obtained from recent studies on the role of genetics in ID and its impact on diagnosis, prognosis and therapy. We also discuss the future directions of genetics research for ID and related neurodevelopmental disorders.
Figure 3 | Genic overlap for neurodevelopmental disorders.
We collected de novo mutations of published patient–parent trio-based sequencing studies in neurodevelopmental disorders.
autism spectrum disorder (ASD; 2,683 patients) 47,116,
epileptic encephalopathy (EE; 264 patients)43,
intellectual disability (ID; 1,284 patients)4,5,7,10
and schizophrenia (SCZ; 1,063 patients)44,46,49,89,117.
Lisenka E. L. M. Vissers1, Christian Gilissen1 and Joris A. Veltman1,2
27 October 2015 Nature Reviews Genetics
レビュー論文であるが、GWAS（ゲノムワイド関連解析）ではなく、従来の古い手法＝両親と本人を比較した結果得られるDe novo mutation分析論文をまとめたものである。
従って、受精後の細胞分裂時に生じたコピーミス及びその防止機能が阻害されたことが主原因である知的障害であり、通常は集団内に広がるはずのない変異のみが抽出されているはずである。
よって、FDA論文（サンプル数35名）が抽出した韓国人ども固有の変異リストに数量的には大量にあるはずのない変異のみがこのレビュー論文でリストアップされていると考えられる。結果は下記の通り
Overlap ASD, ID (n=30)
ADNP＝12、非同義変異1
AHDC1＝26
ANKRD11＝144、非同義変異4
ARID1B＝146
BAZ2B＝104、非同義変異2
CDAN1＝6
CDC42BPB＝52、非同義変異1
CHD2＝57
CNOT3＝33
CTNNB1＝19
CUL3＝50
DDX3X＝3
DYRK1A＝72、非同義変異1
FOXP1＝244
KMT2A＝19
LRP2＝70、非同義変異2
MED13L＝118
NIN＝44
PPM1D＝29、非同義変異1
RAI1＝49、非同義変異1
SEKAT6A＝0
SETBP1＝138、非同義変異3
SPEN＝38、非同義変異4
TBR1＝2
TCF7L2＝71
TD2＝0
TRIP12＝48、非同義変異2
WAC＝31
ZNF292＝35
Overlap ASD, SCZ, ID (n=3)
POGZ＝25
SCN2A＝50
SYNGAP1＝0
Overlap ASD, SCZ (n=10)
CHD8＝32
CRYBG3＝37、非同義変異1
HIVEP3＝204、SNV－35が3
MOV10＝18、非同義変異2
PHF7＝14
SMARCC2＝16、非同義変異1
ST3GAL6＝31、SNV－35が1
TNRC18＝62、非同義変異4
YTHDC1＝1
ZMYND11＝42
Overlap ID, SCZ (n=1)
AUTS2＝420
（てんかん性とのダブりは対象外とした）
まさに真の意味で驚愕の結果であるが、検討を必要とする。
①全体として、朝鮮人ども固有の変異総数は、予想通り少ないにもかかわず、非同義変異が多いとう強い印象を持つ。単純比率で見ても明らかに、非同義変異/変異総数の値が極めて高い。
このことは、このレビュー論文が抽出した遺伝子リストが正しいことを示唆しているかもしれない
①AUTS2については、韓国人固有の変異数は多いが、非同義変異はゼロである。このレビュー論文でいうDe novo 変異は、知能低下しているからして全て非同義変異のはずである。
AUTS2は既に私のリストにあるため、ＩＤ（知的障害）を追加する
②TNRC18、SPEN、ANKRD11については、非同義変異が4つもある。非同義変異/変異総数の値が異常に高い。このレビュー論文が抽出した遺伝子リストが正しいのであれば、FDA論文が抽出した非同義変異は、これら遺伝子については、100％知能低下をきたすはずである。
従って、受精後の細胞分裂時に生じたコピーミス及びその防止機能が阻害されたことが主原因である知的障害であり、通常は集団内に広がるはずのない変異のみが抽出されているはずである。
よって、FDA論文（サンプル数35名）が抽出した韓国人ども固有の変異リストに数量的には大量にあるはずのない変異のみがこのレビュー論文でリストアップされていると考えられる。結果は下記の通り
Overlap ASD, ID (n=30)
ADNP＝12、非同義変異1
AHDC1＝26
ANKRD11＝144、非同義変異4
ARID1B＝146
BAZ2B＝104、非同義変異2
CDAN1＝6
CDC42BPB＝52、非同義変異1
CHD2＝57
CNOT3＝33
CTNNB1＝19
CUL3＝50
DDX3X＝3
DYRK1A＝72、非同義変異1
FOXP1＝244
KMT2A＝19
LRP2＝70、非同義変異2
MED13L＝118
NIN＝44
PPM1D＝29、非同義変異1
RAI1＝49、非同義変異1
SEKAT6A＝0
SETBP1＝138、非同義変異3
SPEN＝38、非同義変異4
TBR1＝2
TCF7L2＝71
TD2＝0
TRIP12＝48、非同義変異2
WAC＝31
ZNF292＝35
Overlap ASD, SCZ, ID (n=3)
POGZ＝25
SCN2A＝50
SYNGAP1＝0
Overlap ASD, SCZ (n=10)
CHD8＝32
CRYBG3＝37、非同義変異1
HIVEP3＝204、SNV－35が3
MOV10＝18、非同義変異2
PHF7＝14
SMARCC2＝16、非同義変異1
ST3GAL6＝31、SNV－35が1
TNRC18＝62、非同義変異4
YTHDC1＝1
ZMYND11＝42
Overlap ID, SCZ (n=1)
AUTS2＝420
（てんかん性とのダブりは対象外とした）
まさに真の意味で驚愕の結果であるが、検討を必要とする。
①全体として、朝鮮人ども固有の変異総数は、予想通り少ないにもかかわず、非同義変異が多いとう強い印象を持つ。単純比率で見ても明らかに、非同義変異/変異総数の値が極めて高い。
このことは、このレビュー論文が抽出した遺伝子リストが正しいことを示唆しているかもしれない
①AUTS2については、韓国人固有の変異数は多いが、非同義変異はゼロである。このレビュー論文でいうDe novo 変異は、知能低下しているからして全て非同義変異のはずである。
AUTS2は既に私のリストにあるため、ＩＤ（知的障害）を追加する
②TNRC18、SPEN、ANKRD11については、非同義変異が4つもある。非同義変異/変異総数の値が異常に高い。このレビュー論文が抽出した遺伝子リストが正しいのであれば、FDA論文が抽出した非同義変異は、これら遺伝子については、100％知能低下をきたすはずである。
仮に1人に1ヵ所と仮定すれば、FDA論文サンプル数35名中の4名が知的障害者又は境界ライン（IQ＜85）の者であることになる。即ち、サンプルの約10％もの者が、境界ライン（IQ＜85）の者（又は知的障害者）であることになる。
言い換えれば、サンプル35名は、精神的には健常者の集団ではなかったことになるが、それが韓国人どもの集団特性である可能が高い。
そのように考えれば、全63もの国際的な科学関連賞の受賞者が、多額の研究費と多数の研究者を擁しているにもかかわらず2018年時点でゼロであったことと見事に符合する。
問題の核心は、集団内に広がるはずのないDe novo mutationかどうかであるが、恐らくは、そうではない。推測要因は、李氏朝鮮時代の奴隷制（奴婢制）である。
両班の境界ライン（IQ＜85）知能の者は、所有する奴隷（奴婢）の女性と全く自由に性交できたため、多くの子孫を残したと考えられる
言い換えれば、サンプル35名は、精神的には健常者の集団ではなかったことになるが、それが韓国人どもの集団特性である可能が高い。
そのように考えれば、全63もの国際的な科学関連賞の受賞者が、多額の研究費と多数の研究者を擁しているにもかかわらず2018年時点でゼロであったことと見事に符合する。
問題の核心は、集団内に広がるはずのないDe novo mutationかどうかであるが、恐らくは、そうではない。推測要因は、李氏朝鮮時代の奴隷制（奴婢制）である。
両班の境界ライン（IQ＜85）知能の者は、所有する奴隷（奴婢）の女性と全く自由に性交できたため、多くの子孫を残したと考えられる
Abstract |
Genetic factors play a major part in intellectual disability (ID), but genetic studies have been complicated for a long time by the extreme clinical and genetic heterogeneity. Recently, progress has been made using different next-generation sequencing approaches in combination with new functional readout systems. This approach has provided novel insights into the biological pathways underlying ID, improved the diagnostic process and offered new targets for therapy. In this Review, we highlight the insights obtained from recent studies on the role of genetics in ID and its impact on diagnosis, prognosis and therapy. We also discuss the future directions of genetics research for ID and related neurodevelopmental disorders.
Figure 3 | Genic overlap for neurodevelopmental disorders.
We collected de novo mutations of published patient–parent trio-based sequencing studies in neurodevelopmental disorders.
autism spectrum disorder (ASD; 2,683 patients) 47,116,
epileptic encephalopathy (EE; 264 patients)43,
intellectual disability (ID; 1,284 patients)4,5,7,10
and schizophrenia (SCZ; 1,063 patients)44,46,49,89,117.
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