カテゴリ: 遺伝学論文

古代中国と倭族
黄河・長江文明を検証する

鳥越健三郎
中公新書
2000年

従来から倭族という独特の用語を用いて、独自の主張をされている方の著作である。しかし、中国正史には、倭人はあっても倭族という表現は当然全くない。現在では、日本の稲作開始はBC11世紀~BC9世紀と考えられており、BC11世紀とすれば、朝鮮半島人が稲作開始したのとほぼ同じ時期なのである。
ひょとすると鳥越氏は正しいのかもしれないが、長江文明?は文字を有さない。

pⅱ 
我が国の弥生人(倭人)は稲作を伴って長江下流域の江南地方から渡来したといわれるが、 
共通していることはいずれも文化的特質としての稲作と高床式住居を共有し伝承している

鳥越氏は長江中・下流域にAD2世紀ごろまで居住していたであろう人々を倭族と呼び、倭族は北方から漢民族が南下してくるにつれて、現在の広西チワン自治区、ベトナム、済州島・日本などに追いやられたと考えている。

p124 
先年、中山大学を訪れて歴史系の先生たちに迎えられての会談で、倭人の「倭」の古音が「ヲ」woであることを教えられた。そのとき、物部系の古代豪族であった越智氏の「越」を今でも「ヲ」と読むことに気づいた。中国では至極簡単に類音異字を用いる。従って、「越」も「倭」も同じで、越人とは倭人のことなのである
その越人は河姆渡遺人の末裔として

p137 
苗族は 古くは黄河中流域の文化圏に居住していたが、南下して湖南省の洞庭湖附近に住み着いた
逃避した移住先でも彼らは古来の土間式住居で暮らし、炊事のかまどを地面に設け、黄河文化圏の生活様式を伝統的に保持している
「中国民族志」(台湾商務印書館書店)で彼らの南下した経緯を詳しく知ることができた。

p199 
長江流域では幾多の王国が形成されたが、いずれも大半が紀元前に黄河文化圏の民族による武断的権力によって滅亡した。
黄河中流域の中原一元論で中国の歴史を律する史観が打ち立てられる結果を招いた。
中国大陸には黄河文化圏と長江文化圏の二つの潮流があって、古くは対等の文化を育成していたといえるのである。

p200 
実は福建省泉州市の漁師が、現在でも長期の漁に出るときは稲籾を入れた袋をもって乗るというが、それは台風に流されて何処かに漂着した場合を考慮してのことである。こうした心がけは古代にまでさかのぼるのであろう。
倭族の渡来の時期を算定すると呉が越の滅ぼされた春秋時代末期の紀元前473年を過ぎた頃と考えられる。呉は南の越から攻撃されたので、亡命者たちは北方へ向けて逃れた。しかも、呉も越も水軍に優れていたので
まず、朝鮮中南部に上陸し、先住者の穢族・貊族を制して辰国を樹立するが、のちに馬韓・辰韓・弁韓の3国に分立する

p265
後漢書南蛮西南夷列伝に左のように記している
夜郎国あり、東は以下メモ省略


鳥越氏の倭族説根拠である倭人は、後漢書では
鮮卑でも出てくる

後漢書
本紀

建武二十一年
秋,鮮卑寇遼東,遼東太守祭肜大破之。

建武二十一年秋に鮮卑が遼東(半島附近)に侵攻してきたが、遼東太守の祭肜が撃破した

後漢書 
列傳 凡八十卷

烏桓
省略する

鮮卑

冬,鮮卑寇遼西。光和元年冬,又寇酒泉,緣邊莫不被毒。種眾日多,田畜射獵不足給食,檀石槐乃自徇行,見烏侯秦水廣從數百里,水停不流,其中有魚,不能得之。聞倭人 善網捕,於是東擊 倭人 國,得千餘家,徙置秦水上,令捕魚以助糧食。

光和元年(=
AD179年)冬に鮮卑が遼西(遼東半島の西と思われる)に侵攻してきた。また、(山東省の)酒泉(市)にも侵入してきた。(以下25文字省略するが、食糧不足になった旨書かれている)
秦水(=どの湖・河かは不明)は数百里の広さがあり水鳥がいて、水も流れておらず、魚もいるがとることができない。倭人は網で魚を捕るのがうまいと聞いたので、東にあった倭人国を撃破し千軒余りを支配下に置いた。倭人を秦水に連れてきて、魚を取るように命じて糧食の助けとした。

決定的な記述であると考える。この後漢書の記述が正しいとすれば、従来は何らかの間違い(=解釈不可能)と考えられてきた倭人に関するこの記述は、
倭人が現在の中国山東省附近にも居住していたことを示すとしか読めないし、記述内容も詳しい。
記述
内容は、他の中国史書(俗称:魏志倭人伝 等々)とよく一致するし、倭人、倭人國と2回書かれており、誤植ではないことは確実である。

憶測に過ぎないが、この記述が正しいとすると、

1.山東省附近には、AD2世紀頃=
光和元年頃倭人國があった=それ以前から倭人は山東半島付近に長く居住していた
2.その倭人の一部の人々が、この後漢書記述のはるか以前のBC700~800年頃、山東半島→遼東半島(途中に島があり川船でも簡単に渡れる)→朝鮮半島を沿岸航海→九州北部に到達
3.その後も、山東省附近に倭人の別集団は残り、倭人國として存在し、この後漢書の記述となった
4.その後に書かれた中国史書は、日本列島に渡った倭人のみを記述し、いつしか、山東省付近にいた倭人は忘れ去られてしまった。これで間違いないと思われる
5.年代的に見て、この後漢書記述が、倭人に関する中国史書で最古の記述である可能性が極めて高い。加えて、その後の中国史書の日本列島の倭人に関する記述とも一致する。しかし、海での漁(日本)ではなく、湖・河(山東省)での漁である。


Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis

Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium

2013 Feb 28

韓国人どもが固有の変異を有する遺伝子は、極めて多数の精神疾患感受性遺伝子候補を含んでいる。特に韓国人ども固有の変異が多い遺伝子=SNV-1が300以上に限れば、ほぼ全てが何らかの精神疾患感受性遺伝子候補である。精神面のDNAで見れば、韓国人どもはまさしくバケモノである。疑問が生じる余地は一切ない

この論文で抽出された統合失調症他の5つの精神疾患感受性遺伝子とSNV-1他は、次の通り

Table1から
5つの精神疾患
ITIH3=13
AS3MT=17
CACNA1C=302
CACNB2=157, かつ、SNV-35=1


Table 2から
双極性障害
SYNE1=170
ANK3=229
CACNA1C=302
ODZ4=0

統合失調症
MHC=0
MIR137=27
CCDC68=18
CNNM2=51
NT5C2=26
MMP16=90
CSMD1
=1,786 かつ、SNV-35=1


この論文は3.3万人の患者と2.8万人の健常者を比較して得られた結果である。統合失調症と双極性障害の疾患感受性遺伝子に関する重要論論文で、引用数は3000を超えている

Results

The final dataset consisted of 33 332 cases and 27 888 controls (including pseudocontrols formed from non-transmitted alleles) distributed among the five disorder groups:

autism spectrum disorders
(4788 trio cases, 4788 trio pseudocontrols, 161 cases, 526 controls), 

attention deficit-hyperactivity disorder
(1947 trio cases, 1947 trio pseudocontrols, 840 cases, 688 controls), 

bipolar disorder
(6990 cases, 4820 controls), 

major depressive disorder
(9227 cases, 7383 controls), 

and schizophrenia
(9379 cases, 7736 controls).


An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nihms-470697-f0001.jpg
Manhattan plot of primary fixed-effects meta-analysis

Horizontal line shows threshold for genome-wide significance (p<5×10−8).


The strongest association signal was on chromosome 3 at an intronic SNP within ITIH3 (table 1). This SNP is in linkage disequilibrium with SNPs encompassing several genes across a 1 Mb region (appendix p 22).

The second strongest signal was in an intron of AS3MT on chromosome 10q24 (table 1). 

Table 1

Five disorder meta-analysis results for regions with p<5×10−8

ChromosomeBase-pair
position*
Nearest geneAllelesFrequencyImputation quality
score (INFO)
p valueOR (95% CI)Heterogeneity
p value
Best-fit model
(BIC)§
rs2535629352808259ITIH3 (+ many)G/A0·6510·9422·54×10−121·10 (1·07–1·12)0·27Five disorder
rs1119145410104649994AS3MT (+ many)A/G0·9101·011·39×10−81·13 (1·08–1·18)0·32Five disorder
rs1024582122272507CACNA1CA/G0·3370·981·87×10−81·07 (1·05–1·10)0·0057BPD, schizophrenia
rs27995731018641934CACNB2T/C0·7150·8254·29×10−81·08 (1·05–1·12)0·57Five disorder

Most strongly associated single-nucleotide polymorphisms (SNP) in associated region after clumping—ie, grouping SNPs within 250 kb of the index SNP that have r2>0·2 with the index SNP as implemented in PLINK. OR=odds ratio. BIC=Bayesian information criteria. BPD=bipolar disorder.

*Detected with University of California Santa Cruz Genome Browser (version hg18).
Risk allele frequency in controls.
Estimated OR from multinomial logistic regression used in the modelling analysis.
§Best-fit multinomial logistic model by BIC criteria; appendix pp 38–45 provide a comparison of BIC and Akaike information criteria across models.
Best-fit model supports an effect on all five disorders.


Table 2

Modelling analysis results for single-nucleotide polymorphisms (SNP) showing genome-wide significant association in previous genome-wide association studies from the Psychiatric Genome-Wide Association Study Consortium

ChromosomeBase-pair position*Nearest geneAllelesFrequencyp valueBest-fit model (BIC)
Bipolar disorder 
rs937l6016152832266SYNE1T/G0·3464·27×10−9BPD
rs109943971061949130ANK3T/C0·0657·08×10−9BPD
rs4765914§,122290157CACNA1CT/C0·2041·52×10−8BPD, MDD, schizophrenia
rs125767751178754841ODZ4G/A0·1754·40×10−8BPD
Schizophrenia 
rs2021722630282110MHCC/T0·7892·18×10−12Schizophrenia
rs1625579198275522MIR137T/G0·8011·59×10−11ASD, schizophrenia
rs12966547§1850903015CCDC68G/A0·5882·60×10−10BPD, MDD, schizophrenia
rs7914558§10104765898CNNM2G/A0·5871·82×10−9MDD, schizophrenia
rs11191580§10104896201NT5C2T/C0·9111·11×10−8Five disorder
rs7004633889829427MMP16G/A0·1842·75×10−8Schizophrenia
rs1050325384168252CSMD1A/C0·1934·14×10−8Schizophrenia
rs17662626§2193692866PCGEM1A/G0·9154·65×10−8ASD, schizophrenia
rs54818111124966919STT3AG/A0·8848·87×10−7Schizophrenia
rs175128361851345959TCF4C/T0·0271·05×10−6ASD, schizophrenia

Peak SNPs in associated region after clumping. BIC=Bayesian information criteria. BPD=bipolar disorder. MDD=major depressive disorder. ASD=autism spectrum disorders.

*Detected with University of California Santa Cruz Genome Browser (version hg18).
Risk allele frequency in controls.
Best-fit multinomial logistic model by BIC (appendix pp 46-50 [bipolar disorder] and 51-61 [schizophrenia] provide a comparison of BIC and Akaike information criteria across models).
§The BIC for the best and second best models do not differ significantly (ie, greater than 2 as previously suggested).
rs4765914 is a proxy SNP for rs4765913 based on linkage disequilibrium (481 base pairs away, r2=0·874).

Immune cell regulation of glia during CNS injury and disease
Andrew D. Greenhalgh et al.
NATURE REVIEWS | NEUROSCIENCE 2020

レビュー論文である。血液中の白血球は通常は脳内には入ることができない。このレビュー論文では、脳外傷時他の免疫について上手く図解入りで述べている。ミクログリア細胞そのものが、白血球の代りの機能を有していることは絶対にない。補体(免疫タンパク質)との決定的な差である

通常の
白血球免疫と異なり、ミクログリア細胞は脳内シナプスに蓄積されたC3補体を除去する機能を直接的に有しており、CSMD1遺伝子ノックアウトマウスでは、蓄積されたC3補体が増大することから、C3補体蓄積を防ぐ機能をCSMD1遺伝子を有しているはずである。(つまり、免疫暴走を防いでいるはずである???脳神経の免疫機能暴走をCSMD1遺伝子が防止しているはずである???)
(このレビュー論文は単に体の他の部位と同じく、通常の白血球免疫システムの解説である。しかし、白血球以外の補体免疫タンパク質は脳内=CNS=神経システム内に常在しうる)
CUB and Sushi Multiple Domains 1 (CSMD1) opposes the complement cascade in neural tissues
上記論文より。朝鮮人が大量に固有の変異を有しているこの遺伝子の機能が今一つわからない。
とにかく、この遺伝子変異が、朝鮮人どもの「精神」の決定的な遺伝子であることだけは絶対に間違いない。

mice lacking Csmd1 have increased brain complement activity, fewer synapses, aberrant complement-dependent development of a neural circuit, and synaptic elements that are preferentially engulfed by cultured microglia.


csmd


Abstract |

Glial cells are abundant in the CNS and are essential for brain development and homeostasis.

These cells also regulate tissue recovery after injury and their dysfunction is a possible contributing factor to neurodegenerative and psychiatric disease.

Recent evidence suggests that microglia, which are also the brain’s major resident immune cells, provide disease-modifying regulation of the other major glial populations, namely astrocytes and oligodendrocytes.

In addition, peripheral immune cells entering the CNS after injury and in disease may directly affect microglial, astrocyte and oligodendrocyte function, suggesting an integrated network of immune cell–glial cell communication.

gulia
a は通常の状態であり、好中球(白血球)は脳内には入れない
b  脳そのものに外傷・手術等による出血が生ずるとまず、ミクログリア細胞が活性化する。
図で見る限り、ミクログリア細胞突起が縮小している
c     ミクログリア細胞が活性化すると好中球(白血球)は数時間で脳内に入れる。
d~f その後、最終的にミクログリア細胞が再び不活性化する
要するに、
1.頭蓋骨の外側外傷は、通常のmacrophage
2.頭蓋骨の内側まで達する外傷は上記の通り。ミクログリア細胞が白血球の代りをしているわけでは絶対にない


Fig. 3 |
Peripheral immune cell infiltration and their dynamic interaction with microglia after CNS injury. After various types of acute CNS injury , there is a stereotyped infiltration of immune cells over time. Current evidence predicts that a direct interaction between peripheral immune cells infiltrating the CNS and microglia can reduce microglial activation after injury71,160,198,199. This hypothesis is illustrated in the graph at the top of the figure. The y- axis represents the level of microglial response after acute injury , that is, the magnitude of each cell’s response and/or the number of cells involved. The x- axis represents time after the injury.

a | Immune cell populations of the CNS in their homeostatic state prior to injury.

b | Microglia respond (are activated), within minutes, to acute injury and initiate a cascade of inflammatory events that further activate other microglial cells and are involved in the recruitment of immune cells to the injury site148. Little is known of specific responses of other resident immune cells in injury and disease.

c | Neutrophils are the first blood- borne immune cells to respond to acute tissue damage, entering the CNS within hours of injury87,134,149 . Phagocytosis of neutrophils by microglia partly resolves the microglial inflammatory phenotype161 .

d | The first monocyte- derived macrophages arrive in the parenchyma after 2–3 days87,134,149 and can also suppress the activation of microglia after acute injury71 .

e | Lymphocytes are recruited over a period of days to weeks after the original injury176–178 . Regulatory T (Treg) cell signalling to microglia suppresses proinflammatory cytokine and chemokine production and further reduces microglial activation179–185 .

f| Weeks after the initial injury , infiltrating immune cells can still be found at the injury site in reduced numbers, though it is unknown whether they continue to signal to microglia and affect recovery in the long- term. 

脳内免疫システムによる脳発達の 制御機構と病態への応用
田辺 章悟,村松 里衣子
日薬理誌(Folia Pharmacol. Jpn.)156,81~84(2021)

韓国人どもはFDAの固有遺伝子抽出が正しいのであればCSMD1 CSMD3遺伝子において大量の固有の変異を有している。かつ、CSMD1が統合失調症の疾患感受性遺伝子であることはほぼ確実である。

CUB and Sushi Multiple Domains 1 (CSMD1) opposes the complement cascade in neural tissues
上記より

mice lacking Csmd1 have increased brain complement activity, fewer synapses, aberrant complement-dependent development of a neural circuit, and synaptic elements that are preferentially engulfed by cultured microglia.

csmd

この日本語論文と上の論文との整合性???

近年の研究で,脳内に存在する免疫系細胞が脳の発達や障害に関与することが明らかになってきた.
脳内の免疫系細 胞であるミクログリアが T 細胞の増殖や分化を制御することで病態の進行を抑制していることを明らかに した.

1. 脳の発達過程における免疫系細胞の役割

脳内の脈絡叢や髄膜では,T 細胞や B 細胞といったリン パ球が存在している.

T 細 胞が欠損したマウスでは成体神経新生が抑制されること, 神経回路の発達が阻害されて社会性障害を示すことが報告 されている 2,4) .

脳の発達にはリンパ球のみではなく,脳内の免疫系細胞 であるミクログリアも関与している.

ミクログリアはシナ プスのメンテナンスや貪食,死細胞の除去といった形で脳 の発達に寄与することは知られていた 1)

一方で,神経前 駆細胞の数を制御することも報告されていたが,増殖の促 進効果については十分明らかになっていなかった.

2. 脳内免疫システムによる脳神経疾患の病態形成 機構

様々な脳神経疾患において免疫系細胞が中枢神経系の 障害に関与していることが知られている.

中でも,多発性 硬化症(multiple sclerosis:MS)は免疫系が自己の中枢神 経系を攻撃する自己免疫疾患であると考えられている.

マウス実験の結果として
ミクログリアが免疫 系細胞の活性化あるいは浸潤を制御することで EAE の進 行を抑制していることが示唆される.

免疫系細胞は脳の発達や障害に深く関与 している.MS など特定の脳神経疾患を除いて,免疫系細 胞が脳内へ浸潤することはほとんどない.
しかし,免疫系 細胞を欠如することで脳の発達や病態に大きな影響が観察 されることから,分泌因子を放出して脳機能に関与するこ とが示唆される.

文 献
1) Greenhalgh AD, et al. Nat Rev Neurosci. 2020;21:139-152.
2) Filliano AJ, et al. Nature. 2016;535:425-429.
3) Tanabe S, et al. Nat Neurosci. 2018;21:506-516.
4) Nakahara J, et al. Dev Cell. 2003;4:841-852.
5) Yamamiya M, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2019; 513:841-845.
6) Heppner FL, et al. Nat Med. 2005;11:146-152.
7) Tanabe S, et al. Glia. 2019;67:1694-1704.
8) Elmore MRP, et al. Neuron. 2014;82:380-397.

Consensus molecular environment of schizophrenia risk genes in coexpression networks shifting across age and brain regions

GIULIO PERGOLA et al. 

SCIENCE ADVANCES 14 Apr 2023

朝鮮人どもは、FDA論文付属資料が公表したデータから検索及びNCBIで調べると、朝鮮人固有の遺伝子変異の大部分は、部位としては「ヒトの脳」に明確に関連している。人類は、未だにこのごく簡単な事実に気づいてはいない。DNA塩基配列から見て、北朝鮮・韓国とも「完全な精神異常民族」であることに全く気づいてはいない。ただし、その異様なDNA塩基配列がそのまま発現するとは限らない。

MKL1=85
GBF1=47
AP3D1=47
MGRN1=53
LRP1=29 (SNV-35が1個ある。)
NCBIから
This gene encodes a member of the low-density lipoprotein receptor family of proteins.

同じタンパク質のB受容体で、韓国人どもは大量に固有の変異を有している
LRP1B=677
NCBIでは明確に関連部位として 脳 がでる

LRP1B

Abstract

Across multiple data sources and publications, we identify 28 genes that are the most consistently found partners in modules enriched for schizophrenia risk genes in DLPFC; twenty-three are previously unidentified associations with schizophrenia. 

このように書いてはいるものの、28個の遺伝子名一覧は、本文・付属資料のいずれでもリスト化されていない。付属資料で、6個の遺伝子名リストがあるだけである

RESULTS

Our main dataset consisted of 562 postmortem brains from neurotypical control (NC) European and African American individuals and 186 brains from individuals with a diagnosis of SCZ (Materials and Methods and table S1). 

付属資料から
Table S4. SCZ risk genes most consistently co-expressed in enriched modules across age
periods.

Across the eight age-parsed networks considered,
we identified six SCZ genes co-expressed within a SCZ risk module in at least six networks

SKI
MKL1
GBF1
AP3D1
MGRN1
LRP1

弥生人はどこから来たのか
最新科学が解明する先日本史

藤尾 慎一郎
吉川弘文館
2024年

主として、篠田謙一氏らのグループのの弥生人DNA分析結果に依拠した内容であり、全て知っていた。
朝鮮人DNA塩基配列は、他の東アジア人と異なり、非同義変異が約20%程度多い。このことは、事実上、朝鮮人は他民族に比べ、集団内から削除せるるべき有害な変異を多く有している集団であることを意味する。そして、異常の発生時点は、私の推測が正しいのであれば13世紀の大幅な人口減少である。

朝鮮史は、明らかに13世紀後半=モンゴル軍侵攻の前と後で全く違う様相を見せている。陶磁器などの工芸品を含む全分野に及ぶ。従って、朝鮮半島から紀元前10世紀ごろ渡来した人々は、正常なDNAを有していたであろう。

朝鮮半島の美術 吉良文男 から

IMG_1078

12世紀 ソウル 国立中央博物館



IMG_1085
15~16世紀
大阪市立東洋陶器美術館
抽象画だ!云々のどんな屁理屈つけてもこんなものを美術館に所蔵すること自体がありえない!朝鮮人の多い大阪市、市民税・固定資産税の無駄ずかいの極致である。大阪市立東洋陶器美術館はいくらで買ったんだ。しかし、モンゴル軍の常套的手法は、全ての職人を捕虜として連れ去り、モンゴル貴族に奴隷として配分・引き渡すことであった。同様の事態は、ロシアでも生じ、石工職人が皆無となったため100年間程度、ロシアでは石積建築ができなかった。在日の朝鮮史美化運動家=自称朝鮮史研究者どもは知るまい!

p1 
60年ぶりの教科書改訂
弥生時代は水田稲作の始まりを指標に約2800年前にである。 
弥生時代は400年余り古く始まったことになる

p5
レプリカ法 
前11世紀以前の縄文時代に穀物が日本列島に存在していた証拠がなくなったことで、縄文時代に穀物を対象とした農耕が存在したという縄文後・晩期農耕論は否定された。
レプリカ法は 縄文人が1万年前ほど前からダイズやアズキなどのご先祖にあたる野生の豆を利用し始めて実の大型化を達成したことが
(栽培化)にあたることを明らかにした

レプリカ法とはなんのことはない、歯医者さんで使う歯形をとる樹脂を発掘土器に当てはめ、その後、レプリカを電子顕微鏡で観察するに過ぎない。

p111 
現代日本人が持つ多様な核ゲノムはおよそ1800年前には既に成立していたのである
そのとおりではあるが、あんたではなく、篠田氏からの研究チームが分析したのである。

p120
璋項遺跡
6300年ほど前

p121
獐項遺跡出土人骨のDNA分析
2号人骨(女性)は、現代日本人に近接していて、現代韓国人とは大きくかけ離れていた

漢字表記が異なるが、どちらでも可である。獐項は朝鮮語ではジャンハンと読む。この書籍で唯一意味のある記述であり、藤尾氏の日本語論文がPDFで出ている。

[論文] 弥生人の成立と展開 Ⅱ: 韓半島新石器時代人との遺伝的な関係を中心に 
藤尾慎一郎, フジオシンイチロウ - 国立歴史民俗博物館研究報告, 2023

画像は上記から。論文自体は無意味であり読む必要性全く無し。

 


重要2


重要

プロットされている箇所は、現代日本人の範疇には入らないと言い切れる。篠田氏も恐らくは同じ見解であろう。ただし、韓国人とは第二主成分がかけ離れている反面、第一主成分はほぼ同じだ。

第二主成分は、恐らくは(逆)緯度が強く出たのであろう、第一主成分は縄文人からの距離がメインで出た可能性が高い。この藤尾氏は恐らくは、この図に続いて第3・4主成分以下があることすら多分知るまい

第一主成分が同じラインなのは、モンゴル人・朝鮮人・日本人・悪魔の洞窟発見人骨であり、偶然にも?3者とも語順はSOVでトルコ語等のテュルク系言語と同じである。


他に以下の日本語論文がある

篠田謙一・神澤秀明・角田恒雄・安達登
2019:「韓国加徳島獐項遺跡出土人骨の DNA 分析」『文物』第 9 号, pp.167-186

検索で出ない。韓国文化財研究院論文集=文物であり、何故日本でどこも掲載しないのかが不思議であるが以前から知ってた。篠田氏は、この遺跡分析以後、韓国人が分析させなくなったと別記事の対談で強く示唆していた。韓国人どもは、人類にとって「百害あって一利なし」のまさしく蚊と同じ存在であり、殺虫剤が必要であろう


藤尾慎一郎・篠田謙一
2022:「ゲノムからみた弥生時代人の多様性」『令和 4 年度九州考古学会発表資料集』九州考 古学会
検索で出ない

藤尾慎一郎・篠田謙一・坂本稔・瀧上舞
2022:「考古学データと DNA 分析からみた弥生人の成立と展開」
『国立歴 史民俗博物館研究報告』第 237 集,pp.17-70.
検索で要約のみ読め、下記の通り。朝鮮半島とせずに韓国内でのみ使われる表現である韓半島という表現を使用しており、異様な印象を受けざるを得ない。明らかにおかしい。


本稿は,弥生時代の人骨と,韓半島新石器時代,三国時代の人骨のDNA分析結果が,弥生時代人の成立と展開に関して与える影響について考古学的に考察したものである。 筆者らは,2018年度以来,新学術領域研究,通称「ヤポネシアゲノム」によって,上記の人骨を対象に炭素14年代測定,食性分析,DNA分析を行ってきた。 その結果,日本では,前8世紀の支石墓に葬られた在来系の人びと,前6世紀の伊勢湾沿岸で水田稲作を始めた渡来系の人びと,紀元前後の西北九州弥生人のDNAを,韓半島では約6,300年前の前期新石器時代と5~7世紀の三国時代の人びとのDNAを得ることができた。これらのDNAが弥生時代研究に与える5つの問題について考えた。 ① 縄文人や韓半島の新石器時代人は,後期旧石器時代の古代東アジア沿岸集団に特有なDNAをもっている。しかし6300年ほど前の韓半島の新石器時代人の中には,すでに渡来系弥生人と類似するDNAをもっている人びとがいたことを確認した。 ② 渡来系弥生人は,縄文人と韓半島南部の人びととの混血によって生まれたと考えてきた。しかし,韓半島南部の新石器時代人の子孫と縄文人が交わっても,弥生前期末以降の渡来系弥生人が成立しない場合もあることが明らかとなった。 ③ 前6世紀の伊勢湾沿岸地域に,渡来系弥生人のDNAをもつ水田稲作民を確認した。現状でもっとも古い例である。この調査結果は,前6世紀の伊勢湾沿岸地域以西の西日本にはすでに渡来系弥生人が広範囲に存在していたことを予想させる。西日本の渡来系弥生人の出自を検討した。 ④ 弥生前期には遠賀川系や突帯文土器系など系譜を異にする甕形土器があるが,使用者のDNAが異なっていた可能性が出てきた。土器の系譜とDNAとの関連について考える。 ⑤ 西北九州弥生人のなかに,縄文人と渡来系弥生人が混血した人と混血していない人の二者がいること,九州中部や南部にも混血した人が存在することがわかった。混血して生まれた西北九州弥生人は,いつごろ,どのような地域で誕生したのか考える。

CUB and Sushi Multiple Domains 1 (CSMD1) opposes the complement cascade in neural tissues

Matthew L. Baum et al.

September 12, 2020

補体(=免疫たんぱく質)C4の機能が阻害されると何故、統合失調症の誘因となるのかが、依然として良く分からない。この論文でもCSMD1ノックアウトマウスは、脳の補体活動(=脳の免疫反応)を増加させ、シナプスが少なくなり、異常な補体依存性発達を増大させるとしている。しかし、マウスとヒトは異なる。

discussion冒頭から、CSMD1遺伝子にはがん抑制遺伝子としての機能があるようだ。この論文とその先行研究論文がみんな正しければ、統合失調症患者には脳腫瘍発生が少ないはずだ!という結論になる。少し調べてみたが、そんなデータはない。あるかもしれんが、関係ない。

韓国人はCSMD1遺伝子に極めて大量の韓国人固有の遺伝子変異を有しているにもかかわらず、この論文に反して、統合失調症発症者数は人口比で差がない。サンプル35名合計で2000を超える遺伝子変異がたったの1個の遺伝子に検出されており、かつ、NCBIでも関連部位として脳と精巣が明確に表示されている。

ネイチャー掲載・サイエンス掲載論文が完全にゼロである 火病以外で探せ! 何処かに確実に出ている。(しかし、今のところは、火病の疾患感受性遺伝子であろうととするしかない。案外正解かもしれない)
韓国人どもが全63もの国際的な科学関連賞の受賞者がゼロであるという驚愕のデータと同じようなデータが出てくるか、又は、その関連が見つかるはずである


Abstract

Schizophrenia risk is associated with increased gene copy number and brain expression of complement component 4 (C4).

the C4 association has renewed interest in a hypothesis that excessive pruning contributes to schizophrenia pathogenesis.

 Intriguingly, common variation within CSMD1, which encodes a putative complement inhibitor, has consistently associated with schizophrenia at genome-wide significance.

mice lacking Csmd1 have increased brain complement activity
fewer synapses, aberrant complement-dependent development of a neural circuit, and synaptic elements that are preferentially engulfed by cultured microglia.


csmd

Graphic Abstract.

Our findings support a model in which CSMD1 opposes actions of the complement cascade in neural tissues (top left).

We investigated two models in which Csmd1 was genetically ablated: human cortical neurons derived from embryonic stem cells, and a back-crossed C57bl6-Tac mouse line (top right).

Csmd1 is normally expressed by neurons and present at synapses where it can protect them from complement (bottom left);

in the absence of Csmd1 (bottom right), we find more deposition of complement (on cultured human cortical neurons and in the mouse visual system), reduced numbers of synapses (in the mouse visual system), and synaptic fractions that are more readily engulfed by microglia (ex vivo). Created with BioRender.com.

  Introduction

recombinant short fragments of the tandem-sushi region of CSMD1 inhibit activation of the complement cascade in vitro, and reducing endogenous CSMD1 levels in a cancer cell line results in increased cell-surface complement deposition (Escudero-Esparza et al., 2013Kraus et al., 2006)

However, the extent to which CSMD1 can regulate complement activity in the brain, as well as which brain cells and surfaces endogenously host CSMD1, are unknown.

these molecules are repurposed in the developing or diseased nervous system to label synapses for elimination (pruning) by microglia, the brain’s resident immune cells (Hong et al., 2016Lehrman et al., 2018Schafer et al., 2012Stephan et al., 2012Stevens et al., 2007Dejanovic et al., 2018Wu et al., 2019).

 Genetic evidence for the relevance of the complement cascade to schizophrenia comes from the finding that 
structural variation in the complement component 4 (C4) genes within the MHC locus underlies the region’s strong genome-wide association signals with schizophrenia risk (Sekar et al., 2016Kamitaki et al., 2020).

The human genome contains two paralogous C4 genes, C4A and C4B. Schizophrenia risk increases with gene copy number of C4A, and increased C4A gene copy number results in increased C4A mRNA expression in human brain tissue. 

One mechanism by which over-activation of the complement cascade could contribute to schizophrenia pathogenesis is through excessive synaptic pruning, a hypothesis with origins in older anatomical observations (Feinberg, 1982Feinberg et al., 1967Huttenlocher, 1979Johnson and Stevens, 2018). 

One of the most consistent and robust neuro-imaging observations in schizophrenia has been of reduced brain volume associated with regional gray matter loss (Cannon et al., 2015Haijma et al., 2013Hu et al., 2015Schmidt and Mirnics, 2015). 

全く信じがたい。

individual and meta-analyses of histological studies have found reduced postsynaptic elements in layer III of prefrontal and temporal cortices (Glantz and Lewis, 2000Sweet et al., 2009; van Berlekom et al., 2020); 

and a recent PET imaging study identified reduced levels of the synaptic vesicle protein SV2A in patient frontal and anterior cingulate cortex (Onwordi et al. 2020).

For example

途中を飛ばす。通常、免疫は血液中にあるので

 If blood cells lose complement inhibitors then endogenous complement is activated and deposits on the blood cell surface, as is the case when somatic mutations lead to loss of DAF and CD59 in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (Brodsky, 2014).

The complement inhibitors described above are predominantly expressed outside of the nervous system, and the landscape of complement inhibition in nervous tissue is unknown. 

同じことだと言いたいのだ

CSMD1 may be well-situated to regulate brain-specific functions of the complement cascade, as CSMD1 transcript is highly enriched in brain (The Genotype-Tissue Expression [GTEx] Portal; Distler et al., 2012Escudero-Esparza et al., 2016Escudero-Esparza et al., 2013Steen et al., 2013).


Here we show, using both mouse tissue and human cell experiments, that endogenous CSMD1 acts as a complement inhibitor in neural tissues.

Csmd1 opposes complement cascade function in nervous tissues, and establish CSMD1 as a second complement-related locus associated with schizophrenia.

Results


Loss of CSMD1 leads to enhanced deposition of complement on human neurons

Complement components are ‘eat me’ signals that mediate the engulfment of synapses by microglia during development;genetic ablation of complement components reduces the amount of phagocytosed synaptic material inside microglia

Loss of Csmd1 enhances synaptic complement deposition and disrupts complement-dependent circuit development in vivo

Finally, consistent with a model in which CSMD1 influences synaptic densityCsmd1 KO mice had a reduction in retinogeniculate synapse number, detected by immunostaining the P10 dLGN for puncta co-labeled with Homer2 and vGluT2. (Fig 3C, DFigure 3 - Figure Supplement 2 A-C). 


The observations that loss of CSMD1 resulted in increased complement deposition, increased synaptic refinement (eye-specific segregation), and fewer retinogeniculate synapses, suggest increased complement-mediated synaptic pruning by microglia.

Discussion

Previous studies have shown roles for CSMD1 in the development of sperm and mammary ducts (Lee et al., 2019) and as a putative tumor suppressor in cancer (Blom, 2017Escudero-Esparza et al., 2016Kamal et al., 2010Ma et al., 2009Shull et al., 2013Zhang and Song, 2014)

Loss of 
Csmd1 increased complement deposition, decreased synapse number, and abrogated the development of a circuit that undergoes complement-dependent synaptic pruning. More broadly, Csmd1 protein was expressed across brain regions, present at diverse synapses, and affected the extent of synaptic engulfment by microglia in culture.

CSMD1 regulates brain complement activity and circuit development 
Matthew L. Baum et al. 
July 2024

予備知識と論文印象
1. complement cascade=The complement system であり、免疫関連の一連のタンパク質
2. complement systemとは、単に下記を意味し、事実上は免疫システムの一部(全てではない)
The complement system is a group of proteins that help your immune system to fight infection, heal injury and kill bacteria and viruses

3.精神疾患治療薬を除く普通の薬は、体の他の部位と異なり、脳にはほとんど影響しない。言い換えれば、脳独自の何らかの免疫システムに近いものがあるはずだが、現時点ではほとんど全く未解明である。(この論文が正しければ、統合失調症は脳独自の免疫システムらしきものの「暴走」が統合失調症発症の原理である??)
4.CSMD1遺伝子は、統合失調症の疾患感受性遺伝子候補であり私がメモしただけでも10本近くある。100%間違いなく統合失調症に関連している遺伝子である。韓国人どもはCSMD1遺伝子について、DNAプライマーゼをコードしているPRIM2遺伝子を除けば最大量の韓国人ども固有の変異を有している。にもかからず、韓国人どもの統合失調症発症率は同じである???。

5.この論文が正しいのであれば、CSMD1遺伝子と統合失調症発症の原理のごく一部が解明されたことになる。現時点では、統合失調症の薬は、ドーパミン受容体の機能阻害剤しかないはずであるが、原理が解明されれば、別のものができるかもしれないが、私には肝心と思えるドーパミンとの関連が全く記述されてはいない

5.この論文によれば、CSMD1遺伝子は、ヒトの感情に大きく影響を及ぼすはずであるが、その面での検討は全くしてはいない。

6.韓国人どもはFDA論文付属資料によれば、CSMD1, CSMD3遺伝子について圧倒的に多い数の韓国人固有の変異を有している
この論文が正しいのであれば、CSMD1遺伝子は、脳内のニューロンへの補体蓄積complement depositionを防ぐ機能があるはずであり、CSMD1遺伝子に生じた変異はその補体蓄積防止機能=刈り込み機能を弱めることで、統合失調症発症というメカニズムとなる。(ただし、病理遺伝学の論文であり、原理が今一つ良く分からない。勘違いかもしれない)

従って、韓国人どもは統合失調症発症には至らないものの、「頭のおかしい連中」「頭のいかれた連中」「insane guys」となる。私の印象とぴったりと一致する。

Abstract


To evaluate whether CSMD1 is involved in complement-mediated synapse elimination, we examined Csmd1-knockout mice and CSMD1-knockout human stem cell-derived neurons. 

We found that CSMD1 is present at synapses and interacts with complement proteins in the brain.

These data suggest that CSMD1 can function as a regulator of complement-mediated synapse elimination in the brain during development.

Graphic abstract

Our findings support a model in which CSMD1 opposes actions of the complement cascade in neural tissues (top left). 

CSMD1 is normally expressed by neurons and present at synapses where it can protect them from complement (bottom left);

無題

1. Introduction

CSMD1 (CUB and Sushi Multiple Domains 1) encodes a ∼ 388 kDa type-I transmembrane protein sharing structural synteny with known complement inhibitors, and harbors intronic variants consistently associated with schizophrenia at genome-wide significance (Schizophrenia Psychiatric Genome-Wide Association Study (GWAS) Consortium, 2011Trubetskoy et al., 2022).

Loss of complement inhibitors can contribute to disease, as is the case when somatic mutations leading to loss of DAF or CD59 cause paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (
Brodsky, 2014). 

Despite the important roles of complement regulators in the periphery, little is known about the landscape of complement inhibition in nervous tissue.

 CSMD1 may be particularly well-situated to regulate brain-specific functions of the complement cascade, as CSMD1 transcripts are highly enriched in the brain (GTEx Consortium et al., 2017). 

it is unknown how absence of CSMD1 would affect brain complement activity or neurodevelopment.

We demonstrate that CSMD1 protein is enriched in the central nervous system (CNS) relative to other tissues and organs in the body, localizes to synapses, interacts with complement proteins in the brain and inhibits complement deposition onto neurons. 


2. Methods and materials

2.1.1. Csmd1 knockout mice
2.1.2. CSMD1 KO human derived neurons


3. Results

3.1. CSMD1 is highly expressed by neurons and localizes to synapses, where it interacts with complement proteins

Csmd1 transcript is highly expressed across the brain, with enrichment in cortex and hippocampus (GTEx Consortium et al., 2017). 

Approximately one third of cells in frontal cortex gray matter expressed Csmd1, the vast majority of them neurons (Fig. 1E). Roughly 80 % of GABAergic neurons and ∼ 60 % of glutamatergic neurons expressed Csmd1 (Fig. 1F).

Fig. 1CSMD1 is enriched in the brain, expressed by excitatory and inhibitory neurons in the cortex, shows increased abundance over postnatal development and localizes to synapses.

Fig. 1があるが省略する。既にNCBIで関連部位として脳がはっきり出ている

Combined, these results suggest that CSMD1 is expressed by a majority of excitatory and inhibitory cortical neurons and is broadly present at synapses.

これが正しいのであれば、CSMD1 はヒトの感情に大きく影響する遺伝子である


It also interacts in the brain with both core synaptic proteins and complement components C1Q and C4b, leaving it well-positioned to regulate complement-dependent developmental processes at the synapse.

マウス実験による

3.2. Loss of CSMD1 enhances synaptic complement deposition and disrupts complement-dependent circuit development in vivo

3.3. Loss of Csmd1 enhances engulfment of synaptic elements by microglia in vitro

3.4. Loss of CSMD1 leads to enhanced deposition of complement on human neurons


We demonstrated by single molecule fluorescent in situ hybridization (smFISH) on post-mortem human brain sections that CSMD1 expression by frontal cortex excitatory neurons is conserved in the human brain

We found that human neurons lacking CSMD1 showed increased C3 deposition along their neurites compared to isogenic WT neurons (Fig. 6E,F).

These results were replicated with human neurons differentiated in parallel from the same cell lines together with an additional clonal pair of CSMD1 WT and KO lines,
in the absence of over-expressed fluorescent protein (Fig. S14A-F).

Combined, these results support a model in which human neuronal CSMD1 expression inhibits complement cascade activity and complement deposition on neurites.


NCBIでは遺伝子名で検索すると、多くの場合、検索対象遺伝子と関連する人体の部位が棒グラフで表示される。データは、形式上は下記論文からである。

Analysis of the human tissue-specific expression by genome-wide integration of transcriptomics and antibody-based proteomics

分析結果は、下記で保管されている
European Bioinformatics Institute

その分析結果が正しいか否かについて従来、私は疑問に思っていた。しかし、ほぼ正しいであろうと思える実例をHSF5遺伝子にて見つけたのでメモする。韓国人どもの固有の精神疾患である可能性が高い火病の疾患感受性遺伝子がCSMD1遺伝子、CSMD3遺伝子であることの証拠の一つとなる

①2024年4月にマウス実験で男性不妊症の原因は、HSF5遺伝子という論文がNatureで出された。
しかし、その6年も前に、NCBIでは、HSF5遺伝子が精巣に関連する遺伝子であることを明確に表示していたのである

Atypical heat shock transcription factor HSF5 is critical for male meiotic prophase under non-stress conditions
Saori Yoshimura et al.
Nature 29 April 2024

Abstract

However, how gene expression is regulated differently to ensure meiotic prophase completion in males remains elusive.

Herein, we identify HSF5 as a male germ cell-specific heat shock transcription factor (HSF) for meiotic prophase progression.

Genetic analyzes and single-cell RNA-sequencing demonstrate that HSF5 is essential for progression beyond the pachytene stage under non-stress conditions rather than heat stress.

Results

Identification of Hsf5 in mice

The Hsf5 gene was identified as one of the MEIOSIN/STRA8-target genes16 (Fig. 1a). However, apart from HSF5 being potentially required in the establishment of male MSCI, its biological function in mice has yet to be fully elucidated33.

NCBIの2018年4月の95人の分析結果は驚くべきことに完全に精巣を表示している


n

②韓国人どもは、CSMD1遺伝子について、大量に韓国人ども固有の変異を有している
NCBIでは、CSMD1遺伝子の関連部位が、脳と精巣であることが表示される(同様に、NCBIの2018年4月の95人の分析結果)

n2
③CSMD1遺伝子が精神疾患全般、健常者の知的機能全般や学習記憶能力、高齢者の認知能力、脳の発達全般などの疾患感受性遺伝子である旨の遺伝学論文は山ほどある。特に、精神疾患のkingともいえる統合失調症との関連を指摘する論文が多い。

④しかし、韓国人どもの統合失調症・ASDなどの生涯有病率は、遺伝的に近い中国人・日本人と同じレベルであることはほぼ確実である。従って、CSMD1遺伝子に韓国人どもが極めて大量の韓国人固有の遺伝子変異を有している以上、韓国人固有の精神疾患又はパーソナリティー障害があるはずだという推測が成立する

⑤以前に韓国人どもの火病に関する論文を10本ぐらい読んでメモしたがいずれも愚にもつかない内容ばかりであり、韓国人どもは火病を固有の精神疾患の一種とは認めたらがらない。

⑥NCBI及びFDAの分析結果が正しいのであれば、数量的に見て、CSMD1遺伝子が火病の疾患感受性遺伝子と考えるしかない。ただし、韓国人どもには、間欠性爆発障害=憤怒調節障害と思える者が異様に多いため、火病ではなく、間欠性爆発障害の疾患感受性遺伝子かもしれない。

Biallelic variants in CSMD1 are implicated in a neurodevelopmental disorder with intellectual disability and variable cortical malformations

Elizabeth A. Werren et al.

Nature 30 May 2024

FDA論文付属資料によれば韓国人はCSMD1遺伝子に極めて大量の韓国人固有の変異を有している。
NCBIでもハッキリと頭脳と精巣が関連部位として表示される。日本人から見て異様といえる韓国人どもの言動、行動のDNAから見た原因は間違いなくCSMD1遺伝子における韓国人固有の変異が大きく関連している。この論文によれば、CSMD1遺伝子はヒトの脳そのものの発達に確実に関連しており、当然、統合失調症をはじめとする全ての精神疾患、パーソナリティー障害の疾患感受性遺伝子であろう。集団として韓国人に当てはめれば、病的なレベルか否かの問題に過ぎない。
ノーベル賞はおろか全63もの国際的な科学関連賞の受賞ゼロでるにもかかわらず「我々は優秀な民族」と妄信する、妄想性パーソナリティー障害などの韓国人固有の精神的形質は、CSMD1遺伝子によって形成された可能性が高い



Abstract


We show that CSMD1 is necessary for neuroepithelial cytoarchitecture and synchronous differentiation. In summary, we identified a critical role for CSMD1 in brain development and biallelic 
CSMD1 variants as the molecular basis of a previously undefined neurodevelopmental disorder.

Introduction

  CSMD1 is highly expressed in brain tissue and associated with neuropsychiatric function.

Single nucleotide variants (SNVs) and copy number variants (CNVs) in coding sequence and noncoding regulatory elements of CSMD1 are risk alleles for attention deficit hyperactivity disorder, schizophrenia, Alzheimer’s disease, and Parkinson’s disease [15,16,17,18].

Moreover, emerging CSMD1 variants have been identified as the molecular basis of autism spectrum disorder (ASD) and a NDD with cerebellar hypoplasia [419,20,21,22,23,24,25,26,27].

Here, we present a cohort of individuals with biallelic missense variants in CSMD1 from seven families with features of global developmental delay (GDD), intellectual disability (ID), dysmorphic facial features, malformations of cortical development (MCD) and seizures.



.

Materials/Subjects and Methods

Fig. 1: Families with inherited CSMD1 variants.
figure 1
A Pedigree drawings of segregating NDD phenotypes in families 1-7, with generations listed on the left-hand side. Females are represented as circles and males are denoted by squares. Affected family members are indicated by solid black coloring while unaffected are unfilled. Consanguineous partnerships are represented by double lines. Sanger sequencing confirmation was performed on individuals in families 1 and 5 (chromatograms shown). B Sagittal (left) and T2 coronal (right) MRIs of P1 at 12 months old (right) relative to control (left). Arrowheads point to thin corpus callosum. Also note normal cerebellar vermis, widened lateral ventricles, and abnormal cortex, suggestive of polymicrogyria.

Results


Research exome sequencing was performed to provide a molecular diagnosis for a female (P1, 1:II:1) who presented with GDD, moderate-to-severe ID, and focal epilepsy at seven years of age (Fig. 1A).

P1 passed away of Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP) during sleep at eight years of age.

 Individual P2 (2:II:1), a male last evaluated at three years of age, presented with mild ID and attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). 

ndividual P3 (3:II:1), a male born at 37 weeks of gestation to unaffected parents presented with severe ID, microcephaly, and hypotonia.

homozygous missense 
CSMD1 variant (c.559 G > A, p.V187I) in P3 inherited from heterozygous parents. No additional genetic variants were reported.

Individual P4 (4:II:1), a sixteen-year-old female, presented with GDD and mild ID

Individuals P5 (5:II:1) and P6 (5:II:3) were siblings born to unaffected parents. P5 was a twenty-year-old female who presented with mild ID and was the older sister of P6.

P6 presented with GDD and ID.

Individual P7 (6:II:1) was an eleven-year-old female who was diagnosed with juvenile myoclonic epilepsy and attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). 

Individual P8 (7:II:4) was a two-year-old female who was diagnosed with developmental delay, intellectual disability, abnormal hand movements, and ASD. 

P9 has had febrile and non-febrile seizures beginning at nine months of age, and she developed absence and tonic-clonic seizures. At age four, EEG revealed photosensitivity and mild epileptiform abnormalities in the frontal lobes.

P10 began walking at 20 months with first words at two years old. P10 qualifies for applied behavior analysis, speech therapy, and physical therapy, and currently communicates by gestures. 

P10 hearing was normal.






Korea4K: whole genome sequences of 4,157 Koreans with 107 phenotypes derived from extensive health check-ups

Sungwon Jeon et al.

2024 Apr 16

1.サンプル数 4,157
2. 分析深度 20x以上
3.検索ではなく、NCBIで知った。今年4月に出たばかりであり、多分現在はNature等で審査中であろう。フリーの論文投稿サイトとNCBIに先に提出したと思われる

k7


図2Bで韓国人どもが他の全人類とはっきりと頻度が異なるSNPと遺伝子名が明示されている。
ミスセンス変異と明記しており、指定されるアミノ酸が変わるため、生成されるたんぱく質に実際の影響が出る。教科書的には、コドン表の2番目の置換変異は必ず非同義変異になる。
遺伝的には極めて近いはずのCHBとこれほどの差が出ていることは、受け止め方によっては、韓国人という精神面での完全なDNA民族についての100%間違いない遺伝的特殊性を明確に示すデータである。

下記の通りあまりにも猛烈な差であり、この論文の分析間違いと思われる。
NCBIでも頻度データが記載されており、下記にメモ

①rs1141967(TPSD1)
日本人・中国人は80%程度にあるのに対して、約60%。ただし、アフリカ人では33%であり、特異性はない

*SNV-1=25

*rs番号で論文検索してもヒットしない

*NCBI置換変異一般データ下記にメモ
G>A,C
A=0.193659/4074 (ALFA)
C=0.025488/2970 (GnomAD)
A=0.222846/119 (MGP)
A=0.259259/56 (Qatari)
C=0.263661/772 (KOREAN)
G=0.293814/114 (SGDP_PRJ)
A=0.294498/1092 (TWINSUK)
A=0.304063/3951 (GoESP)
A=0.315776/1217 (ALSPAC)
A=0.323356/85589 (TOPMED)
A=0.33604/1683 (1000Genomes)
A=0.348697/348 (GoNL)
G=0.35/14 (Siberian)
A=0.440397/133 (FINRISK)

②rs12420076(OR9G1)
日本人・中国人は5%程度にあるのに対して、約50%。
アフリカ人が人類中最大で12%、韓国人・アフリカ人以外の民族集団は全て6%以下であり、完全に韓国人の特異性を示している
ただし、SNP頻度はこの論文が独自に算出したものであり、NCBIの頻度とは大きく異なる。この点は、全て同じであり、NCBIから見れば、変な数値ではない。
この論文のdepth=20x以上。
*SNV-1=42
SNV/ns-1=5
SNV-35=7
SNV/ns-35=1


*韓国人どもの固有変異数に比べて、サンプル35名全員共有比率が異様に高い。注目すべきrsである
rs番号で論文検索しても多数出てくる

*NCBI置換変異一般データ下記にメモ
A>C
C=0.499263/12863 (ALFA)
C=0.01634/5 (HapMap)
C=0.023364/5 (Qatari)
C=0.382099/4965 (GoESP)
A=0.396552/23 (SGDP_PRJ)
C=0.400749/214 (MGP)
A=0.492036/2464 (1000Genomes)
C=0.494881/1450 (KOREAN)
A=0.495927/60146 (ExAC)
C=0.498514/8354 (TOMMO)
A=0.5/27 (Siberian)


③rs144456901(GDF2)
全人類共通で、ほぼ100%で集団内に固定に近いに対し、ゼロであるという恐ろしい結果。
最低でも97%(ベトナム人)であるのに対して、韓国人は0%?
ありうるのだろうか?

*rs番号のみで、論文検索してもゼロであった*SNV-1=9, SNV/ns-1=1
FDA論文では非同義変異が1個検出されており、一見この論文と矛盾するものの、GDF2遺伝子の他のrsであったかもしれない

*NCBI置換変異一般データ下記にメモ
A>G,T
T=0.000417/37 (ALFA)
T=0.000544/144 (TOPMED)
A=0.000915/72 (PAGE_STUDY)
T=0.001064/125 (ExAC)
T=0.001126/279 (GnomAD_exomes)
T=0.002811/14 (1000Genomes)
T=0.003275/6 (Korea1K)
A=0.003461/58 (TOMMO)
T=0.004107/12 (KOREAN)
T=0.00491/3 (Vietnamese)
T=0.013889/11 (PRJEB37584)
T=0.5/3 (SGDP_PRJ)


k6
NCBIでは肝臓に明確に関連している



④rs1556826592(MAGEA3)
全人類共通で、ほぼ100%で集団内に固定しているのに対し、ゼロ%であるという驚愕の結果。信じがたいほどの差である。

*SNV-1=5
FDA論文でも非同義変異はゼロであり、この論文と一致する

*rs番号で論文検索してもヒットしない

*NCBI置換変異一般データ下記にメモ
G>T
T=0.001068/15 (ALFA)
A=0.000431/79 (GnomAD_exomes)
A=0.000548/48 (ExAC)
T=0.001573/164 (GnomAD)
T=0.001873/7 (1000Genomes)
T=0.001942/514 (TOPMED)
A=0.002274/24 (GoESP)
C=0.2/2 (SGDP_PRJ)


⑤rs200581589(HLA-DRB5)
日本人・中国人は25%程度にあるのに対して、約4%に過ぎない。
全人類では、中国の少数民族CDX(タイ族)が12%と低いが、他は概ね25%以上ある。特異性を示している。

*SNV-1=10
サンプル数の少ないFDA論文でも非同義変異は検出されていない、この論文と一致する

*rs番号で論文検索してもヒットしない

*NCBI置換変異一般データ下記にメモ
T>G
G=0.11288/1339 (ALFA)
G=0.00983/352 (ExAC)
G=0.01795/1289 (GnomAD


k5


⑥rs201779716(PRSS2)
全人類共通で、ほぼ100%で集団内に完全に固定しているのに対し、13%に過ぎないという結果。信じがたいほどの差である。

*FDA論文付属資料では、PRSS21、PRSS22等細区分で掲げているが、注目すべき点はない
*rs番号で論文検索してもヒットしない

*NCBI置換変異一般データ下記にメモ

T>A,C,G
C=0.353356/5559 (ALFA)
A=0.034495/99 (KOREAN)
A=0.068065/8054 (GnomAD)
C=0.300593/1505 (1000Genomes)

k3


⑦rs201790399(LIX1L)
全人類共通で集団内に完全に固定しているのに対し、韓国人どもはゼロ%。こんなことありうるのだろうか?信じがたいデータ

*SNV-1=5
この論文と一致する。非同義変異はFDA論文でも検出していない
*rs番号で論文検索してもヒットしない
*NCBI置換変異一般データ下記にメモ
C>G
G=0./0 (ALFA)
G=0.000019/5 (TOPMED)
G=0.000032/8 (GnomAD_exomes)

⑧rs4990121(OR8U1)
全人類共通で12%~16%であるのに対し、約50%にも達する。

*SNV-1=7、SNV/ns-1=1
この論文と一致する
*rs番号で論文検索してもヒットしない
*NCBI置換変異一般データ下記にメモ
T>A,G

G=0.263243/6172 (ALFA)
G=0./0 (PAGE_STUDY)
A=0.000007/1 (GnomAD)

⑨rs569378041(RBP3)
全人類共通で100%で集団内に完全に固定しているのに対し、韓国人どもはゼロ%という驚愕の結果。

*SNV-1=4
非同義変異はゼロであり。この論文と一致する
*rs番号で論文検索してもヒットしない
*NCBI置換変異一般データ下記にメモ
G>A,C
C=0.000028/1 (ALFA)
C=0.0001/14 (GnomAD)
C=0.000144/38 (TOPMED)

⑩rs71497225(MRC1)
アジア人が他に比べて高い数値を示している一方、韓国人どもは1であり集団内に固定。

*SNV-1=43
SNV-35が検出されていない
*rs番号で検索すると2つの論文がヒットする
*NCBI置換変異一般データ下記にメモ
G>A,C,T

T=0./0 (ALFA)
G=0.000546/1 (Korea1K)
G=0.000849/1 (TOMMO)

⑪rs78574933(IGHV4-4)
全人類共通で、最低値56%、最高値92%にあるのに対して、韓国人どもは0%というデータを信じるのかどうか?。

*SNV-1=11、SNV/ns-1=1
この論文では0%としているが、FDA論文ではサンプル35名で、1個の非同義変異検出している
*rs番号で論文検索してもヒットしない
*NCBI置換変異一般データ下記にメモ
NCBIでは遺伝子名表示なし
C>A,T
T=0.06424/762 (ALFA)
T=0.00629/614 (GnomAD)
T=0.0253/162 (1000Genomes)





Abstract

 

Here, we present 4,157 whole genome sequences (Korea4K) coupled with 107 health check-up parameters as the largest genomic resource of the Korean Genome Project.

 

Korea4K provides 45,537,252 variants, and half of them were not present in Korea1K (1,094 samples).

 

We also identified 1,356 new genotype–phenotype associations that were not found by the Korea1K dataset. Phenomics analyses further revealed 24 significant genetic correlations, 14 pleiotropic associations, and 127 causal relationships based on Mendelian randomization among 37 traits

 

Background

 

In 2020, we published 1,094 whole genomes with clinical information (Korea1K) by providing all the participants with a free standard health check-up showing the value of whole genome data accompanied by clinical information mapping the genome diversity with practical applications [2]. 

 

Here, we present the second phase of the Korean Genome Project (KGP) with 4,157 sets of whole genome data, Korea4K.

 

the main difference between Korea1K and Korea4K is that Korea4K’s clinical information is from very heterogeneous but fairly standard Korean health check-up centers,

 

Analyses

The largest Korean whole genome variants data: Korea4K variome

A total of 64,301,272 single nucleotide variants (SNVs) and 8,776,608 indels were called against the human genome reference (hg38) from the 4,157 Korean whole genomes, including 3,071 healthy controls (Supplementary Tables S1 and S2).

 

Consistent with the Korea1K study [2], most variants were located in intronic or intergenic regions and rarely in splicing sites or coding regions (Supplementary Fig. S2), which is a sign of negative selection pressure in the population.

Figure 2

 Figure 2:

Comparison of Korea4K and 1KGP. (A) The results from PCA of Korea4K and the 1KGP set of East Asian samples. (B) Allele frequency information of Korea4K and the populations in the 1KGP for the 12 Korean-specific missense variants located in protein functional domains. AFR: African; AMR: American; CDX: Dai Chinese; CHB: Han Chinese; CHS: Southern Han Chinese; EAS: East Asians; EUR: European; JPT: Japanese; KHV: Kinh Vietnamese; KOR: Korea4K; SAS: South Asians.


k1

ハッキリと認めているのが?

Figure 2

k2

 

Essentially, the Korea4K variome statistics indicate the saturation of population diversity detection among Koreans.

 

As in Korea1K, the Korean population is genetically distinct from the Chinese and Japanese populations, confirmed by principal component analysis (PCA) with few outliers (Fig. 2A).

 

We also found 62 missense variants out of 282,607 in Korea4K that had AFs significantly different from 10 populations in the 1000 Genomes Project (1KGP)

 

The genes containing such Korean-specific missense variants included LILRB3, HLA-DRB5, IGLV5-48, and IGHV4-4, which are known to be associated with adaptive immunity, and OR9G1 and OR8U1 for olfactory receptors.

 

Additionally, we found that 12 Korean-specific missense variants were in protein functional domains (Fig. 2B).

 

Whole genome–wide association study (WGWAS)

Whole genome–wide association studies (WGWASs) revealed that 2,324 variants from 157 unique loci had significant associations with 34 clinical traits from 37 WGWAS target traits

 

Among the 2,324 WGWAS significant variants, only 85 variants (31 loci) were reported in the genome-wide association studies (GWAS) catalog database [8].

 

The trait with the largest number of significantly associated loci was carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9), a cancer antigen, with 16 loci. Uric acid had the second highest number of significant loci with 14 loci.

 

Genetic correlation and phenotypic correlation

We found 27 traits with significant heritability among 89 quantitative traits (Fig. 4A; the lower boundary of genetic heritability >0 with 95% confidence interval [CI]; Supplementary Table S7).

 

Materials and Methods

Sample collection and whole genome sequencing

We collected 2,848 blood samples or already processed DNA samples from Korean individuals. A total of 1,094 WGS datasets originating from our previous study (Korea1K) and 215 WGS data from publicly available Clinical & Omics Data Archive (CODA) were added to the aforementioned dataset [2].

 

Korean-specific missense variants

We collected allele frequency data from 10 populations (African [AFR], American [AMR], European [EUR], South Asian [SAS], East Asian [EAS], Japanese in Tokyo [JPT], Kinh Vietnamese [KHV], Han Chinese in Beijing [CHB], Han Chinese Southern [CHS], and Chinese Dai in Xishuangbanna [CDX]) from the EBI’s 1KGP database [41]. For each Korea4K variant, we compared its allele frequency to the allele frequency of all 10 populations using the χ2test. We selected variants that were specific to the Korean one when the P value of the χ2test to the 10 populations was less than 5 × 10−5.

Polygenic prediction of educational attainment within and between families from genome-wide association analyses in 3 million individuals 
Aysu Okbay et al. 
Nature 31 March 2022

*サンプル数300万以上、分析対象SNP数約1000万という、私の知る限りでの最大のGWAS分析論文である。しかし、何らかの理由で分析に失敗している可能性が高いのかもしれない。
23andMeのデータ使用していることの影響が決定的であろう。イギリスバイオバンクと民間会社のサンプル数内訳が、附属資料ですら、明確では無い。

*大学や大学院に入学するかどうかは、韓国では知能とは無関係である。大学進学率が、80%に近い特異な集団には、絶対的に無意味である。従って、この論文が失敗した主原因は23andMeのデータに、多数の大学進学率が70%を超える民族集団が含まれていたことが最大の要因と推定される。イギリス・アメリカ等では、大学や大学院に入学するかどうかをもって、知能の指標としうるが、そうではない民族集団も多く、23andMeのデータ使用の致命的欠陥である

*rs4583487は、P値が-100桁にもかかわらず、かつてはガラクタと誤ってみなされていた完全なる非コード領域にある。逆に言えば、直接的な遺伝的要素ではなく、両親の収入等の環境が大きな影響を及ぼしていることを意味し、すなわち、莫大なデータで遺伝的要因を分析すること自体の無意味性につながる。

*この論文で意味があったのは、やはりDCC遺伝子は、確実に人類の精神と関連し、韓国人という100%完全にDNA異常民族であることが既に完全に立証されている精神面ではバケモノに等しい人々の決めてとなる遺伝子のひとつであることが再度確認出来たかもしれない点のみだ。



無題5

無題6

*この論文のマンハッタンプロットの突出部SNPから遺伝子検索して、韓国人固有の変異数を調べたMST1、MST1P2、DCC、NEGR1が韓国人知能と関連している可能性が極めて高い。
かつ、NEGR1の多型分布が明らかに異なる。

SNP Chr 遺伝子 SNV-1 SNV-35
rs9837520 3 MST1

A=0.308719/7931 (ALFA)
A=0.009346/2 (Vietnamese)
A=0.02/4 (HapMap)

P値が-140桁
しかしNCBIでは頭脳が関連部位として表示されず
MST1=16
MST1R=11
MST1L=121
MST1P2=130

計 278
 MST1P2
が 4 もある
rs2624841 3 SEMA3F

T=0.009434/2 (Vietnamese)
T=0.269988/1352 (1000Genomes)
P値が-126桁 
NCBIでは頭脳が関連部位として表示されず
 13  0
rs4583487 2 LINC01104
P値が-102桁 
 0  0
rs9372734 6 遺伝子名なし
P値が-97桁 
   
rs1334297 13 遺伝子名なし     
rs4557790 9 遺伝子名なし      
rs61160187 5 ELOVL7 
NCBIでは頭脳が関連部位として表示されず
 0  0
rs10733389 9 遺伝子名なし     
rs60814418 17 遺伝子名なし     
rs34305371 1 NEGR1

A=0.079477/2229 (ALFA)
A=0.000546/1 (Korea1K)
A=0.009259/2 (Vietnamese)

NCBIでは頭脳が関連部位として明確に出ている
画像化してメモ済み
NEGR=312
NEGR1-IT1=20
 
rs12089815 1遺伝子名なし     
rs12709690 18 遺伝子名なし     
rs11664320 18 DCC

C=0.397565/7510 (ALFA)
C=0.044908/753 (TOMMO)
C=0.049624/145 (KOREAN) 
画像化してメモ
 467  0
rs9787076 1 KDM4A   0  0
rs370558872 17 MAPT   0  0
rs13135092 4 SLC39A8   0  0
rs3747631 1
LRRN2
LOC105371692
 36  0
rs35761247 3 COL7A1   0  0
rs1689510 12
SUOX  
 5  0
rs62244884 3
FOXP1 
言語関連遺伝子として有名
 0  0
rs1455350 3 LOC105373831  0  0
rs34316 5 MEF2C   MEF2C=76
MEF2C-AS1=196
 


Abstract

We conduct a genome-wide association study (GWAS) of educational attainment (EA) in a sample of ~3 million individuals and identify 3,952 approximately uncorrelated genome-wide-significant single-nucleotide polymorphisms (SNPs).
A genome-wide polygenic predictor, or polygenic index (PGI), explains 12–16% of EA variance and contributes to risk prediction for ten diseases. 

Main

Table 1 Comparison of previous large-scale GWASs of EA

From: Polygenic prediction of educational attainment within and between families from genome-wide association analyses in 3 million individuals

 

Additive GWAS, autosomes

Additive GWAS, X chromosome

Dominance GWAS, autosomes

  

SNPs

PGI R2

 

SNPs

PGI R2 (C + T, P < 1)

 

SNPs

 

N

No. of SNPs

No. of loci

Mean χ2

LDpred, HapMap3 SNPs

C + T, P < 5 × 10−8

N

No. of SNPs

No. of loci

Mean χ2

Male

Female

Pooled

N

No. of SNPs

No. of loci

Mean χ2

EA1

126,559

2,310,444

4

1.24

2.64%

0.03%

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

EA2-D

293,723

9,256,490

74

1.46

5.81%

0.46%

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

EA2-C

405,072

9,918,450

162

1.63

6.91%

0.93%

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

EA3

1,131,881

10,016,266

1,271

2.91

10.09%

4.03%

694,894

205,865

10

2.60

0.04%

0.00%

0.01%

-

-

-

-

EA4

3,037,499

10,675,380

3,952

4.90

13.28%

7.18%

2,713,033

211,581

57

5.24

0.29%

0.10%

0.19%

2,574,253

5,870,596

0

1.00

  1. Results

    Fig. 1: Manhattan plots for the additive and dominance GWASs.
    figure 1



Predicting disease risk

Among individuals of European genetic ancestries in the UKB, we estimated the predictive power of the EA PGI for ten common diseases for which large-scale GWASs have been conducted (Fig. 3).

Within-family analyses

Our next set of analyses, like related prior work5,30,31, aimed to isolate the component of the PGI’s predictive power that is due to direct effects5,6, or causal effects of an individual’s genetic material on that individual. 

Assortative mating

We also use the PGI to study assortative mating. For this analysis, we use data on genotyped mate pairs in the UKB (862 pairs) and GS (1,603 pairs).

Supplementary Table 1. Association results for the 3,952 independent SNPs that reached genome-wide significance (P < 5×10-8) in the additive GWAS of EduYears
SNP Chr BP Effect allele Other allele Effect allele frequency Effect size S.E. P value Hetero I2 Hetero P N
rs9837520 3 49,722,356 A G 0.2821 0.0295 0.0012 2.89E-140 30 1.55E-02 2,990,475
rs2624841 3 50,198,415 T C 0.3383 -0.0264 0.0011 2.62E-126 20.8 6.99E-02 3,035,553
rs4583487 2 100,837,126 T G 0.3961 0.0230 0.0011 2.58E-102 19.6 8.15E-02 3,037,499
rs9372734 6 98,577,689 T C 0.4819 0.0219 0.0010 3.15E-97 30.5 9.87E-03 3,036,955
rs1334297 13 58,335,375 A G 0.7407 0.0240 0.0012 8.08E-90 0 8.97E-01 3,036,702
rs4557790 9 23,349,982 A C 0.5537 0.0205 0.0011 4.88E-84 15.1 1.50E-01 3,024,163
rs61160187 5 60,111,579 A G 0.6118 -0.0196 0.0011 1.32E-74 18.9 9.36E-02 3,036,158
rs10733389 9 23,378,220 A G 0.3804 -0.0194 0.0011 4.34E-72 0 8.34E-01 3,022,450
rs60814418 17 43,850,645 T C 0.2242 -0.0226 0.0013 5.23E-72 43.5 3.01E-04 3,007,427
rs34305371 1 72,733,610 A G 0.0993 0.0314 0.0018 1.77E-71 20.3 8.32E-02 3,007,760
rs12089815 1 91,189,933 A G 0.5396 0.0185 0.0011 1.14E-69 2.7 4.15E-01 3,035,786
rs12709690 18 35,165,852 T C 0.3548 -0.0186 0.0011 9.28E-65 22 5.58E-02 3,037,499
rs11664320 18 50,872,623 T C 0.5649 0.0176 0.0011 2.21E-62 4.2 3.76E-01 3,037,499
rs9787076 1 44,141,149 A C 0.6711 -0.0184 0.0011 3.47E-61 0 9.65E-01 3,037,499
rs370558872 17 44,086,726 T C 0.7764 0.0233 0.0015 4.03E-58 0 1.00E+00 2,272,216
rs13135092 4 103,198,082 A G 0.9129 0.0299 0.0019 4.44E-58 8.6 2.82E-01 3,019,216

Supplementary Table 6. Predictive power of the EA PGI, the disease-specific PGI, and their combination for various diseases in the UK Biobank

については、大した結果が得られていないため、省略

Gene discovery and polygenic prediction from a 1.1-million-person GWAS of educational attainment James J. Lee et al.
Nature 2018 Jul 23


*Supplementary Table 2の上位20の一塩基置換変異(=マンハッタンプロットの突出箇所にあたるはず)について、遺伝子名を個々に調べた結果と韓国人固有の変異数との照合結果を表にした。CADM2遺伝子が韓国人どもの知能の特性を最もよく示す遺伝子である可能性が浮かび上がってきた。かつ、連中は、遺伝子名から見てもやはり、脳のニューロンの成長・結合において、極めて特殊な人々である。まさしく「insaneな人々」日本語で言えば、頭のおかしい人々であり、その原因は、脳のニューロンの成長・結合をつかさどる遺伝子について、朝鮮人は固有の変異を有しているからであろう。ここ一週間程、北朝鮮はごみバルーンを盛んに南朝鮮に放出し、南は南で拡声器による北向け放送を再開している。まさしく、insane guys頭のおかしい連中のしそうなことであろう。

*educational attainmentは、知能の替りとして一般に使用される。韓国では大学進学率が極めて高いため、知能の替りとして使用はできないが、この論文のサンプルは全て西欧である

*CADM2=cell adhesion molecule 2 は言うまでもなく、MEF2C、NEGR1について、NCBIでも明確に部位としての brain との関連性も確認しうる。画像化してメモしておいた

*この超大規模サンプルかつ1000万を超えるSNP対象ののGWAS分析論文は、ほぼ正しい結果を得ていると考えられ、重要論文である。

無題


無題2

無題3


rs番号 染色体番号 遺伝子名SNV-1SNV-35
rs9859556 3  AMT60
rs7029718 9  イントロンではない

rs1334297 13  イントロンではない

rs9375188 6 イントロンではない

rs2526398 3  SEMA3F-AS113 0
rs13018640 2  イントロンではない

rs34305371 1 NEGR1 332
ただし、NEGR1-IT1 
20を含む
0
rs6449503 5  ELOVL7 31 0
rs1689510 12  SUOX 50
rs11082011 18  CELF4 115 1
rs1008078 1  イントロンではない

rs61104616 5 MEF2C 267
ただし、
MEF2C-AS1
196含む
0
rs12076635
このrs番号
で韓国人データ
1  PTPRF
44 0
rs66568921 3 CADM2 471 1
rs56319902 17  CRHR1 40 0
rs73344830 10   ARMH3
upstream_transcript
0 0
rs11678980 2  PSMD1428 0
rs11588857 1  LRRN2 36
0


Abstract

We conduct a large-scale genetic association analysis of educational attainment in a sample of ~1.1 million individuals and identify 1,271 independent genome-wide-significant SNPs.

RESULTS



An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nihms-1007987-f0001.jpg
Manhattan Plot for GWAS of EduYears (N = 1,131,881).

分析対象SNPは1000万以上、サンプル数は100万人以上

Supplementary Table 1. LDSC Estimates of SNP-based heritability for main and supplemental GWAS
  N # SNPs (M) h2 SE λGC Mean χ2 Intercept SE Ratio SE
EduYears  1,131,881 10,016,265 0.122 0.003 2.807 3.812 1.113 0.022 0.040 0.008
Math Ability (Self-Report)  564,692 9,444,282 0.156 0.005 2.249 2.818 1.074 0.015 0.041 0.008
Hardest Math Class 430,439 9,444,282 0.165 0.005 2.045 2.499 1.105 0.015 0.070 0.010
Cognitive Performance 257,841 10,098,325 0.209 0.007 1.784 2.108 1.045 0.013 0.041 0.012
Notes: Output of various statistics from LD Score regressions with the summary statistics from GWAS. The statistics were computed using the LDSC python software package [1] and the “eur_w_ld_chr/” files of LD Scores calculated by Finucane et al. [2]. For all phenotypes, the reported heritabilities are on the observed scale (not liability scale). In the LD Score regressions, we include only HapMap3 SNPs with MAF > 0.01, and the standard errors of the LD Score regressions are estimated using a block jackknife over SNPs (by the LDSC software).  Estimates are based on set of SNPs that survived MTAG filters (or, in the case of estimates from LD Score regression, the subset of MTAG SNPs in the HapMap3 reference panel). .

下は、1271のSNPの上位20のみ
ただし、表S3ではジョイント分析がされている。

Supplementary Table 2. Association results for the 1271 independent SNPs that reached genome-wide significance (P < 5×10-8) in the pooled-sex GWAS of EduYears
SNP Chr Position Allele 1 Allele2 Frequency Allele 1 Effect size  SE P-value Hetero I2 Hetero P N
rs9859556 3 49455986 T G 0.3132 0.0290 0.0015 4.610E-82 10.20 2.409E-01 1,131,881
rs7029718 9 23358495 A G 0.4108 0.0244 0.0014 7.820E-65 6.80 3.192E-01 1,116,832
rs1334297 13 58335375 A G 0.7375 0.0257 0.0016 2.530E-58 0.00 9.306E-01 1,131,084
rs9375188 6 98555272 T C 0.4847 0.0212 0.0014 8.780E-52 0.00 6.709E-01 1,131,337
rs2526398 3 50187596 C G 0.3468 -0.0222 0.0015 2.470E-51 17.90 1.061E-01 1,128,222
rs13018640 2 100821545 T C 0.6017 -0.0215 0.0014 1.050E-50 23.00 4.710E-02 1,131,881
rs34305371 1 72733610 A G 0.0985 0.0314 0.0024 1.100E-39 20.10 8.530E-02 1,102,142
rs6449503 5 60095272 A G 0.5038 0.0185 0.0014 1.840E-39 11.80 2.102E-01 1,129,371
rs1689510 12 56396768 C G 0.3315 0.0194 0.0015 1.350E-38 15.70 1.363E-01 1,131,881
rs11082011 18 35145122 T C 0.6716 0.0194 0.0015 2.060E-38 24.50 3.580E-02 1,131,881
rs1008078 1 91189731 T C 0.4019 -0.0182 0.0014 4.500E-37 0.00 5.037E-01 1,130,168
rs61104616 5 88163771 A G 0.5249 -0.0172 0.0014 1.560E-34 5.50 3.471E-01 1,131,084
rs12076635 1 44026656 C G 0.7811 0.0207 0.0017 3.330E-34 0.00 8.455E-01 1,131,881
rs66568921 3 85672018 T G 0.6441 -0.0181 0.0015 7.600E-34 18.60 9.510E-02 1,095,250
rs56319902 17 43871982 T C 0.2155 -0.0206 0.0017 5.810E-33 40.80 8.000E-04 1,105,078
rs73344830 10 103816828 A G 0.4181 0.0170 0.0014 1.000E-32 0.00 5.616E-01 1,128,651
rs11678980 2 162101261 A G 0.4527 -0.0166 0.0014 1.600E-31 0.00 7.019E-01 1,116,010
rs11588857 1 204587047 A G 0.2131 0.0199 0.0017 4.450E-31 5.30 3.504E-01 1,131,881

Pharmacological rescue in patient iPSC and mouse models with a rare DISC1 mutation

Nam-Shik Kim

Nature 03 March 2021

この論文のノックアウトマウス分析が正しいのであれば、現在使用されているドーパミン受容体の機能阻害薬ではなく、PDE4関連薬の開発により、統合失調症の画期的な治療薬が出来ることになる。

韓国人のこの論文の著者連中が、phosphodiesterase 4 (PDE4) の遺伝子ファミリーであるphosphodiesterase 4D interacting protein遺伝子、略称 PDE4DIP遺伝子について、自分たちが大量に朝鮮人ども固有の変異を有していることを知った時、医学的な意味でも発狂するかもしれない。既に、2014年FDA論文が抽出した朝鮮人固有の遺伝子変異のうち、サンプル全員共有(SNV-35)、サンプルの各個体(SNV-35)の両者で、朝鮮人どもは、PDE4DIP遺伝子について、最大規模の数で朝鮮人固有の変異を有している。

この論文からして、韓国人どもは、まさかとは思うが、彼らに固有のシナプス欠損に類似した特殊なシナプス結合状態を有する者が、他民族集団に比べて高い比率である可能すら否定しえない。この論文が前提とするようなレアなケースではなく、一応は健常者ではあるが、「insane guys=まともじゃない連中」が明らかに多いからだ。


Abstract


Here we find that transcripts related to phosphodiesterase 4 (PDE4) signaling are significantly elevated in human cortical neurons differentiated from iPSCs with the DISC1 mutation and that inhibition of PDE4 or activation of the cAMP signaling pathway functionally rescues synaptic deficits. 

We further generated a knock-in mouse line harboring the same patient mutation in the Disc1 gene. Heterozygous Disc1 mutant mice exhibit elevated levels of PDE4s and synaptic abnormalities in the brain, and social and cognitive behavioral deficits. 

Pharmacological inhibition of the PDE4 signaling pathway rescues these synaptic, social and cognitive behavioral abnormalities.

Introduction

Aberrant synaptic development and function have been suggested to be major early pathogenic events for schizophrenia, and significant progress has been made in identifying risk genes for schizophrenia, many of which are associated with synaptic development and function1,2

In this study, we started by identifying potential molecular targets in human cortical neurons derived from patient iPSCs carrying a rare DISC1 mutation, followed by testing specific pharmacological treatments to rescue synaptic deficits in these patient-derived neurons.

Results

Elevated expression of PDE4 family genes in DISC1 mutant human cortical neurons

Previous RNA-seq analyses of forebrain cortical neurons differentiated from a schizophrenia patient iPSC line with the 4-bp deletion in DISC1 gene (D2 line, Pedigree H; Supplementary Fig. 1a revealed significant upregulation of multiple transcripts related to the PDE4 family, including PDE4A, 4C, and PDE4DIP (PDE4D interacting protein)14,16, when compared to neurons from a family control iPSC line without the DISC1 mutation (C3, Pedigree H) (Fig. 1a).
図1aは単なる家系図のみ
Furthermore, the dysregulated expression pattern of PDE4 family members, including many isoforms of PDE4A, PDE4B, PDE4C, and PDE4D, was observed in the isogenic DISC1 mutation line engineered from the C3 line (C3-M), whereas the isogenic correction line from the D3 mutant line (D3-R) exhibited similar expression levels to control lines14 (Fig. 1a and Supplementary Fig. 1b), indicating that the DISC1 mutation is causal for elevated expression of these genes.
のメカニズム自体は未解明である。

The protein expression levels of PDE4A, PDE4B, and PDE4C showed corresponding changes to transcripts in neurons from different iPSC lines (Supplementary Fig. 1c–d).

Rescue of synaptic deficits of DISC1 mutant neurons by PDE4 inhibition

DISC1 has been shown to bind family members of PDE4 phosphodiesterases that negatively regulate cAMP signaling, which in turn plays important regulatory roles in synapse formation and synaptic transmission17,18,19,20

DISC1遺伝子はPDE4遺伝子群(cAMP信号に負に作用)とbindして、シナプス形成・信号放出に重大な役割とあるが、一番肝心な、両者がどのようにbindして作用するのかが不明である。

These results suggest that dysregulation of the PDE pathway might represent a common pathological molecular signature in human neurons derived from patients with schizophrenia and other major mental disorders and could be a potential target for drug development.

あほな韓国人どもよ!貴様らはPDE4DIP遺伝子について、固有の変異をSNV-1=1,731  SNV-35=3 も有しているぞ!サンプル1名平均で、さして大きくない遺伝子であるPDE4DIP遺伝子で一人当たり約53個も貴様ら固有の変異がある。この一文が正しいのであれば、貴様らが他の人類とは異なり、精神面では決定的にinsaneな人々であることを示すことになるぞ!精神面から見た場合、韓国人どもは、バケモノであるが、その根本原因はニューロン。

We evaluated this hypothesis first by phenotypic testing using a small collection of 11 compounds, including 9 active compounds with 7 direct PDE inhibitors and 2 control compounds with similar chemical structures21 (Supplementary Table 1). 


c1

Consistent with the previous finding14, human forebrain cortical neurons with the DISC1 mutation exhibited reduced SV2+ synaptic puncta numbers at 4 weeks after neural differentiation (Fig. 1b, c). 

These results suggest that elevated PDE4 function in DISC1 mutant neurons contributes to aberrant synaptic development.

事実上の統合失調症患者においてはPDE4遺伝子群は、シナプス異常につながることになる。しかし、そのメカニズムは未解明だ


Increased PDE4 expression and synaptic deficits in the adult brain of humanized Disc1 mutant mice

 we generated a humanized mouse model by knocking in the 4-bp deletion in the Disc1 gene at the same position of exon 12 as identified in mental disorder patients

Surprisingly, the homozygous Disc1 KI mice were embryonic lethal and died before embryonic day 6.5 (Supplementary Fig. 4c). 

Heterozygous Disc1 KI mice (referred to as KI thereafter) were viable and western blot analysis confirmed the reduced expression level of full-length DISC1 protein in the cortex, hippocampus, and the whole brain, compared to WT littermate controls (Fig. 3a and Supplementary Fig. 4d). 

やっと解けたかもしれない。このノックアウトマウス実験がヒトでも同様であれば、恐らくは、韓国人どもは、PDE4DIP遺伝子についてヘテロ接合型で保持しているのだ。少なくともサンプル35名全員がヘテロ接合であったため健常者だったのだ!韓国人の中には、在日コリアンを含め病院へ行け!と言いたくなるような連中の比率が他民族集団に比べ、ネットやSNS上の私の実感では、明らかに多い。ボーダーライン上の者は、PDE4DIP遺伝子のホモ接合なのかもしれない?しかし、韓国のSCZ患者生涯有病率は、中国・日本と同じである

We next asked whether the KI mice also show dysregulated expression of PDE4s in the adult brain. Similar to results from the human DISC1 mutant neurons, the adult KI mouse cortex and hippocampus had significantly elevated transcript and protein levels of PDE4s, including both PDE4A and PDE4B (Fig. 3a and Supplementary Fig. 5). 

Protein levels of SV2, on the other hand, were reduced in both brain regions (Fig. 3a), indicative of potential synaptic deficits.

Behavioral deficits in humanized Disc1 mutant mice

We then asked whether KI mice show any behavioral traits reminiscent of symptomatology associated with schizophrenia and related neuropsychiatric disorders.

The KI mice, however, did show behavioral changes in the elevated plus-maze (EPM) test, which is used as a readout of anxiety-like behavior in mice.

KI mice spent more time in the open arms (Fig. 3c), with decreased latency to enter the open arms, a reduced number of protected stretch-attend postures at the closed to open arm threshold, and an increase in unprotected head dips (Supplementary Fig. 6f), indicating a decrease in anxiety-like behaviors in the KI mice.

韓国人どもに限り、MDDの疾患感受性遺伝子としてPDE4DIP遺伝子が大きなウェイトレスを占めているのかもしれない

Deficits in social interaction are closely related to negative symptoms of schizophrenia and are an important early marker of other related mental disorders25

25の論文下記。
Four behavioural syndromes of schizophrenia
Harvey, C. R., Curson, D. A., Pantelis, C., Taylor, J. & Barnes, T. R.
1996
下は上記記事から。
 'thought disturbance'のみが、SCZにそのまま当てはまる

Four behavioural syndromes were identified: 'thought disturbance', 'social withdrawal', 'depressed behaviour' and 'anti-social behaviour'

Rescue of synaptic and behavioral deficits of humanized Disc1 mutant mice by PDE4 inhibition

Finally, to determine whether altered PDE4 signaling contributes to abnormalities in synaptic transmission and behavioral tests

We confirmed the effectiveness of Rolipram in increasing cAMP activity in cultured cortical neurons from both WT and KI mice (Supplementary Fig. 8a),

and no effects were observed on the transcriptional levels of PDE4 family members and cell viability (Supplementary Fig. 8b–d).

Together, these results suggest that aberrant PDE4 signaling underlies the synaptic impairments and behavioral deficits in the social and cognitive domains and inhibition of this pathway can reverse those phenotypes.


Discussion


Although it is controversial whether DISC1 is a general risk gene for schizophrenia,

しかし、遺伝子名自体に統合失調症がはいいっているぞ!

we identified a role of the PDE4-cAMP signaling pathway in synaptic function deficits. 

Our study provides a direct and mechanistic link between mutant DISC1 and the activity and function of PDE4 at synapses. 

While previous studies have shown that DISC1 interacts with PDE420, and DISC1 and ATF4 form a transcriptional repressor complex to regulate PDE expression35 in heterologous systems, we found elevated expression levels of PDEs in human neurons with the DISC1 mutation and modulation of cAMP signaling does not change their transcriptional levels. 

ATF4遺伝子についてSNV-1は11に過ぎない

The KI mice exhibited a spectrum of abnormalities at the molecular level with increased PDE4 signaling, and at the circuitry level with presynaptic transmission deficits,

Indeed, inhibition of PDE4 rescued the synaptic transmission defects and social and cognitive behavioral deficits.

Hostility in adolescents and adults: a genome-wide association study of the Young Finns
P Merjonen et al.
Nature 21 June 2011

韓国人の遺伝的特殊性については疑問の余地はなく、だとすれば、集団的に何らかの形質に具体的に現れるはずだ という仮定の下で検索。
やはり、韓国人が有する固有の遺伝子変異中で、プライマーゼをコードしているPRIM2遺伝子についで、固有の変異数が多いCSMD1遺伝子が韓国人どもの精神的形質に非常に強く関連している。

このネイチャー掲載論文では、Cynicism関連遺伝子として、CSMD1遺伝子が抽出されている。
Cynicismは直訳すれば冷笑主義となってしまうが、この論文でいうところのCynicismは、心理学での他者への敵意を 他者への anger, 他者へのcynicism, 他者へのparanoiaの3つに区分したものである。

この論文に注目したのは、集団として、完全なる精神面でのDNA異常集団である朝鮮人に、集団として、あるいは、集団内の各個体が示す場合として、次の3つが確かに際立った彼らの精神的形質であるからだ。

①他者への anger
多くの嫌韓本著者が等しく指摘し、古くは、「朝鮮事情」でも、成長すると絶え間なく怒りを爆発させる と明記しており、精神面でのDNA異常集団の疑う余地のない最大の精神的形質である。集団的な民族の精神的形質の欠陥である

②他者へのcynicism
「他者をせせら笑う精神的形質」=「他者よりも自分が上であると勝手に認識し、せせら笑う」である。従って、③につながる。韓国で集団的に強く発現しているのは、遺伝的要素と共に、儒教の影響が大きい。儒教は本質的には、「ヒトは本質的に平等な存在などでは絶対になく、階層的な存在である」「ヒトの上下関係を明確にすることが重要である」ことを前提にしている。
従って、中国で儒教が国教となったのは、儒教が統治手段として極めて有効であるからに過ぎない。李氏朝鮮500年は、中国以上の儒教国家であった。

この論文が正しければ、CSMD1遺伝子は、cynicismに関連している。
即ち、朝鮮人どもの場合、遺伝+環境 であり、精神的形質として最も強く発現するはずである。しかし、この点を指摘した識者は、外国人を含め知りうる範囲ではいない。
反面現状では、twitter=Xで、例えば、イムニダ夫人と称している者が典型例であり、在日コリアンとして日本に住みながら、「日本人又は日本をせせら笑う」投稿をほぼ毎日複数回繰り返している

③他者へのparanoia
日本との関係においては100%確実にあてはまる。「我々は優秀な民族というパラノイア」にもかかわらず、35年間支配下にあったという、韓国人どもですら否定しえない歴史的事実。
しかし、韓国人どものパラノイアは韓国憲法前文に大韓民国臨時政府の法統を受け継ぎと明記していることで、ハッキリと出ている。大韓民国臨時政府=「我々の政府は朝鮮半島以外に存続し続けていた」というパラノイアである。1941年時点で200人以下の朝鮮人しかいなかった重慶の大韓民国臨時政府など蒋介石の保護のもとで暮らした少数の卑劣漢の集団に過ぎない。


Abstract

Hostility is a multidimensional personality trait with changing expression over the life course.

We performed a genome-wide association study (GWAS) of the components of hostility in a population-based sample of Finnish men and women for whom a total of 2.5 million single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were available through direct or in silico genotyping.

以下それぞれについて、GWAS分析で抽出されたrs番号を記載

These suggestive associations did not replicate across all measurement times, which warrants further study on these SNPs in other populations.

Materials and methods

Population and study design

Participants were from the population-based prospective Young Finns (YF) cohort study, which started in 1980 with 3596 boys and girls from different geographical areas of Finland.15 

Results

 

Table 1 Characteristics of the study group

From: Hostility in adolescents and adults: a genome-wide association study of the Young Finns

Variable

n

%

Mean (s.d.)

Range

Sex

2443

   

 Male

1123

46.0

  

 Female

1320

54.0

  

Age in 2007

2443

 

37.56 (5.03)

30–45

Hostility

 Mean of 1992, 1997, 2001 and 2007

Anger

987

 

2.50 (0.58)

1.00–4.25

Cynicism

986

 

2.71 (0.59)

1.11–4.54

Paranoia

985

 

2.30 (0.53)

1.00–4.62

 1992

    

Anger

1776

 

2.52 (0.77)

1.00–5.00

Cynicism

1781

 

2.82 (0.67)

1.00–5.00

Paranoia

1780

 

2.35 (0.64)

1.00–4.67

 1997

    

Anger

1619

 

2.61 (0.75)

1.00–5.00

Cynicism

1622

 

2.89 (0.72)

1.00–4.86

Paranoia

1622

 

2.46 (0.64)

1.00–4.50

 2001

    

Anger

1750

 

2.51 (0.71)

1.00–5.00

Cynicism

1740

 

2.70 (0.70)

1.00–5.00

Paranoia

1739

 

2.31 (0.64)

1.00–5.00

 2007

    

Anger

1738

 

2.42 (0.68)

1.00–4.86

Cynicism

1737

 

2.51 (0.71)

1.00–4.71

Paranoia

1737

 

2.14 (0.64)

1.00–4.83

Table 3 Genetic markers showing top 10 SNPs within mean of four measurement years in each hostility scale

From: Hostility in adolescents and adults: a genome-wide association study of the Young Finns

CHR

SNP

Base pair

Minor allele

MAF

n

β

s.e.

P -value

r 2

Closest gene

Anger

 2

rs2882650

6 517 472

C

0.34

986

−0.22

0.05

4.3 × 10−6

0.02

 

 2

rs10929436

6 518 881

T

0.34

986

−0.22

0.05

4.3 × 10−6

0.02

 

 2

rs4668497

6 517 422

T

0.34

986

−0.22

0.05

4.4 × 10−6

0.02

 

 2

rs7593230

6 519 359

T

0.34

986

−0.22

0.05

4.4 × 10−6

0.02

 

 4

rs4859315

32 867 764

C

0.06

986

0.83

0.18

4.6 × 10−6

0.02

 

 8

rs17648656

30 973 921

T

0.47

986

0.21

0.05

4.6 × 10−6

0.02

PURG

 8

rs11776713

30 981 149

T

0.47

986

0.21

0.05

4.6 × 10−6

0.02

PURG

 8

rs11779521

30 983 843

T

0.47

986

0.21

0.05

4.6 × 10−6

0.02

PURG

 8

rs11775287

30 983 881

C

0.47

986

0.21

0.05

4.7 × 10−6

0.02

PURG

 2

rs10929438

6 522 878

A

0.34

986

−0.21

0.05

4.7 × 10−6

0.02

 

Cynicism

 7

rs802047

86 795 721

C

0.12

985

0.35

0.07

2.9 × 10−7

0.03

 

 20

rs2426192

48 695 861

A

0.29

985

−0.24

0.05

6.3 × 10−7

0.02

FAM65C

 14

rs1884535

94 806 200

A

0.05

983

0.53

0.11

6.3 × 10−7

0.02

CLMN

 20

rs2245361

48 695 563

C

0.29

985

−0.24

0.05

6.5 × 10−7

0.02

FAM65C

 22

rs8136107

35 697 254

A

0.10

985

−0.41

0.08

8.3 × 10−7

0.02

 

 8

rs7833231

4 669 830

G

0.30

982

0.24

0.05

9.8 × 10−7

0.02

CSMD1

 22

rs16997638

35 734 113

C

0.11

985

−0.34

0.07

1.6 × 10−6

0.02

TST

 7

rs802030

86 831 487

G

0.10

985

0.38

0.08

2.0 × 10−6

0.02

CROT

 7

rs802028

86 829 611

T

0.10

985

0.38

0.08

2.0 × 10−6

0.02

CROT

 10

rs10510007

116 626 711

G

0.33

983

−0.22

0.05

2.1 × 10−6

0.02

FAM160B1

Paranoia

 14

rs3783337

99 665 031

T

0.17

984

−0.34

0.06

3.5 × 10 −8

0.03

EVL

 14

rs7158754

99 653 102

A

0.17

984

−0.34

0.06

3.5 × 10 −8

0.03

EVL

 14

rs3783332

99 656 510

A

0.17

984

−0.34

0.06

3.5 × 10 −8

0.03

EVL

 14

rs2181102

99 653 702

G

0.17

984

−0.34

0.06

3.5 × 10 −8

0.03

EVL

 14

rs7159195

99 653 083

G

0.17

984

−0.34

0.06

3.5 × 10 −8

0.03

EVL

 14

rs11160570

99 651 389

T

0.17

984

−0.34

0.06

3.5 × 10 −8

0.03

EVL

 14

rs941898

99 669 190

G

0.17

984

−0.34

0.06

3.8 × 10 −8

0.03

EVL

 14

rs941900

99 673 152

C

0.19

984

−0.28

0.06

1.3 × 10−6

0.02

EVL

 22

rs7510759

43 038 359

A

0.16

984

0.50

0.1

1.6 × 10−6

0.02

KIAA1644

 22

rs7510924

43 039 988

T

0.16

984

0.50

0.1

1.6 × 10−6

0.02

KIAA1644

  1. Abbreviations: CHR, chromosome; MAF, minor allele frequency; SNP, single-nucleotide polymorphism.
  2. Bold values=P<9 × 10−8.

Human-Specific Histone Methylation Signatures at Transcription Start Sites in Prefrontal Neurons Hennady P. Shulha et al.
November 20, 2012

①この論文は、DPP10遺伝子がneurodevelopmental susceptibility genes 神経発達症の疾患感受性遺伝子であることをほぼ完全に立証しているように感じられた。その他の遺伝子名については、著者らの分析手法の有効性を例示するために記載しているに過ぎない。

この論文の表1でまとめられたリストである。この論文によるものではなく、DPP10以外は、過去の研究結果をまとめたに過ぎない。韓国人固有の遺伝子リストと突合し、SNV-1, SNV-35の順にメモした。

DPP10=505 神経発達障害、NCBIでも明確に頭脳が関連部位と表示される

ADCYAP1=25
CACNA1C=302 自閉症
CHL1=122
CNTN4=485, 2 知的障害、自閉症
DGCR6=11
LMX1B=42
NOTCH4=0
PDE4DIP=1374, 138 精神障害全般
SLC2A3=12
SORCS1=228
TRIB3=6
TUBB2B=5
ZNF423=151

②韓国人固有の遺伝子変異の大部分が何らかの形でヒトの精神に関連する変異であることは確実であるが、明確な傾向が一向に見えてこない。個別の遺伝子に着目すれば、明らかに1番染色体21にあるNOTCH2NLと隣接しているPDDIPEである。いつも思うことであるが、あの連中の固有の変異と精神障害全般の関連を遺伝子単位で突合すると、あまりの多さに怖くなる。どこをどう見ても、比喩として「頭のおかしい連中又は人類の常識が通じない連中」であり、朝鮮史の虚飾と捏造・創出の根本原因であろう。

この論文でいう神経発達障害は、ASD, ADHDも含む非常に広い名称である。韓国人連中固有の変異は、大部分が何らかの精神障害・パーソナリティー障害の疾患感受性遺伝子候補であるが、傾向が見えてこないのはやむを得ないのであろうか?やはり、不眠症ぐらいしか明確な傾向は存在しない。クソー。考えろ、解釈の問題である。


Abstract

Among these were 33 loci selectively methylated in neuronal but not non-neuronal chromatin from children and adults, including TSS at DPP10 (2q14.1), CNTN4 and CHL1 (3p26.3), and other neuropsychiatric susceptibility genes.


Author Summary

Here, we examine neurons from the prefrontal cortex, a brain region closely associated with the evolution of the primate brain, and identify hundreds of short DNA sequences defined by human-specific changes in chromatin structure and function when compared to non-human primates.

This observation raises the intriguing possibility that coordinated epigenetic regulation via newly derived chromatin features at gene transcription start sites could play an important role in the emergence of human-specific gene expression networks in the brain.

Finally, we identified a strong genetic footprint of hominid evolution in a small subset of transcription start sites defined by human-specific gains in histone methylation, with particularly strong enrichment in prefrontal cortex neurons. For example, the base pair sequence of DPP10 (a gene critically important for normal human brain development) not only showed distinct human-specific changes, but also evidence for more recent selective pressures within the human population.


Introduction

Here, we combine comparative genomics and population genetics with genome-scale comparisons for histone H3-trimethyl-lysine 4 (H3K4me3), an epigenetic mark sharply regulated at transcription start sites (TSS) and the 5′ end of transcriptional units in brain and other tissues [5][8] that is stably maintained in brain specimens collected postmortem [7],[9].

Our rationale to focus on TSS chromatin was also guided by the observation that the human brain, and in particular the cerebral cortex, shows distinct changes in gene expression, in comparison to other primates [10].

transcription start sites=TSS

Here, we report that cell type-specific epigenome mapping in prefrontal cortex (PFC, a type of higher order cortex closely associated with the evolution of the primate brain) revealed hundreds of sequences with human-specific H3K4me3 enrichment in neuronal chromatin, as compared to two other anthropoid primates, the chimpanzee and the macaque. 

Results

H3K4me3 Landscapes across Cell Types and Species

Prefrontal H3K4me3 epigenomes from NeuN+ nuclei of 11 humans, including seven children and four adults [7], were compared to four chimpanzees and three macaques of mature age (Table S1).

PFC=prefrontal cortex

Therefore, PFC neuronal epigenomes, including their histone methylation landscapes at TSS, carry a species-specific signature, but show an even larger difference when compared to their surrounding glial and other NeuN− cells.

Several Hundred Loci Show Human-Specific Gain, or Loss, of Histone Methylation in PFC Neurons

To identify loci with human-specific H3K4me3 enrichment in PFC neurons, we screened 34,639 H3K4me3 peaks that were at least 500 bp long and showed a consistent >2-fold H3K4me3 increase for the 11 humans as compared to the average of the seven chimps and macaques and (ii) minimum length of 500 bp. We identified 410 peaks in the human genome (HG19) with significant enrichment compared to the two non-human primate species (with reads also mapped to HG19) after correcting for false discovery (FDR), and we call these peaks “HP” hereafter for “human-specific peaks” (Figure 1DTable S3).

From this, we conclude that at least 471 loci in the genome of PFC neurons show robust human-specific changes (gain, 410; loss, 61) in histone methylation across a very wide postnatal age range.

Human-Specific H3K4me3 Peaks in PFC Neurons Overlap with DNA Methylation Signatures in the Male Germline


H3K4 Methylation Sites with Human-Specific Gain Physically Interact in Megabase-Scale Higher Order Chromatin Structures and Provide an Additional Layer for Transcriptional Regulation


Neuronal Antisense RNA LOC389023 Originating from a DPP10 (Chromosome 2q14) Higher Order Chromatin Structure Forms a Stem-Loop and Interacts with Transcriptional Repressors

Among these were two HP spaced less than 0.5 Mb apart within the same gene, DPP10 (chr2q14.1), encoding a dipeptidyl peptidase-related protein regulating potassium channels and neuronal excitability (Figure 3A–3B[33]

Interestingly, rare structural variants of DPP10 confer strong genetic susceptibility to autism, while some of the gene's more common variants contribute to a significant risk for bipolar disorder, schizophrenia, and asthma 

Histone methylation at DPP10 was highly regulated in species- and cell type-specific manner, with both DPP10-1 and DPP10-2 peaks defined by a very strong H3K4me3 signal in human PFC neurons (Figure 3A), but only weak or non-detectable peaks in their surrounding NeuN− (non-neuronal) nuclei (Figure S1; Table S10) or blood-derived epigenomes [7].

Association of Human-Specific H3K4-Methylation Sites with Disease

The aforementioned human-specific gains in histone methylation at DPP10 and the emergence of human RNA de novo at this locus could reflect a phylogenetically driven reorganization of neuronal functions that may have contributed not only to the emergence of human-specific executive and social-emotional functions, but also for increased susceptibility for developmental brain disease [42].

Three loci, including DPP10 on chromosome 2q14.1 and two genes in close proximity on chromosome 3p26.3, CNTN4 and CHL1, both encoding cell adhesion molecules [34],[43][45]confer very strong susceptibility to autism, schizophrenia, and related disease. 

Other disease-associated loci with human-specific gain selectively in PFC neurons include ADCYAP1, a schizophrenia [46],[47] and movement disorder gene [48] that is part of a cAMP-activating pathway also implicated in posttraumatic stress [49].

PDE4DIP (MYOMEGALIN) (Figure 1D) encodes a centrosomal regulator of brain size and neurogenesis [50] that in some studies was 9-fold higher expressed in human as compared to chimpanzee cortex [51],[52]

SORCS1 is implicated in beta amyloid processing and Alzheimer disease [53],[54] and attention deficit hyperactivity disorder [55], which again are considered human-specific neurological conditions [10]

 Table 1 presents examples of disease-associated genes associated with human-specific gain, or loss of H3K4-trimethylation.

Table1は、この論文が発見したものではなく、全てかこの論文による精神疾患感受性遺伝子リストで画像
冒頭のメモに書きだして韓国人連中のSNV-1, SNV-35と照合した

Evolutionary Footprints at Sites Defined by Human-Specific Histone Methylation

We recorded altogether 1,519 HSAs, with >90% as single nucleotide substitutions, five >100 bp INDELs, one (Alu) retrotransposon-like element at TRIB3 pseudokinase consistent with a role of mobile elements in primate evolution [3], and gain or loss of hundreds of regulatory motifs (Table S12).

One of these matched to the neuHP on chromosome 2q14.1, corresponding to the second DPP10 (DPP10-2) peak (see above). In independent analyses, using the 1,000 genome database, we further confirmed recent adaptive fixations around DPP10-2 (Table S16), as well as two other loci, POLL and TSPAN4.

 we conclude that the overwhelming majority of loci associated with human-specific H3K4me3 gain or loss in PFC neurons (compared to non-human primates) indeed does not show evidence for more recent selective pressures.

Species-Specific Transcriptional Regulation

Discussion

Furthermore, human-specific sequences in the DNA binding domains of PRDM9, which encodes a rapidly evolving methyltransferase regulating H3K4me3 in germ cells, were recently identified as a major driver for human–chimpanzee differences in meiotic recombination and genome organization [71].

Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling and Cortical Neurogenesis

ian T. Fiddes et al.

Cell MAY 31, 2018

この論文からして、Notch2NL遺伝子は、小頭症・巨頭症などの脳の物理的大きさの異常のみならず、統合失調症を除く一般的な精神疾患・発達障害の疾患感受性遺伝子候補である と言ってよいであろう。
図1が印象的でPDE4PID遺伝子に韓国人は大量の韓国人固有の変異を有しているが、連中のどこをどう見ても?と思える精神的形質の一部は、この論文が対象として分析した1番染色体21附近にあるのであろう。少なくとも、この付近に韓国人ども固有の遺伝子変異が集中しているのは、100%確実である。下は、NCBIで示されるNOTCH2NLBの正確な位置である。

NOTCH2NLB
Name:notch 2 N-terminal like B
Location:complement(148,600,285..148,712,538)
Length:112,254 nt

PRIM2遺伝子で、単純に開始・終点まで 425,311nt
CSMD2で、同様に 2,059,554nt
PDE4DIPで、同様に224,583

従って、単純な遺伝子の長さを考慮して、韓国人ども固有のLength/変異数を見ると
PRIM2        84
CSMD1     1153
PDE4DIP    163

以上から、やはり、やはり韓国人どもの精神的形質を形成しているのはやはり圧倒的にPDE4DIP遺伝子である。(及びNOTCH2NLであろう)

CSMD1 遺伝子の rs10503253置換変異は、健常者である男性の知的機能全般に影響するとする論文が存在し、韓国人どもはノーベル賞はおろか全63もの国際的な科学関連賞の受賞者が全くいないという単純な事実に見事に符合する。残念ながら、FDA論文は、遺伝子を単位とし、rs番号を一切載せていないので、確定はしえないが。

The CSMD1 genome-wide associated schizophrenia risk variantrs10503253 affects general cognitive ability and executive function inhealthy males


Summary

We find that three paralogs of human-specific NOTCH2NL are highly expressed in radial glia.
Functional analysis reveals that different alleles of NOTCH2NL have varying potencies to enhance Notch signaling by interacting directly with NOTCH receptors. 

Thus, the emergence of human-specific NOTCH2NL genes may have contributed to the rapid evolution of the larger human neocortex, accompanied by loss of genomic stability at the 1q21.1 locus and resulting recurrent neurodevelopmental disorders.

Introduction

Of particular interest are loci where segmental duplications have created entirely new human-specific gene paralogs associated with cortical development, such as SRGAP2CARHGAP11B, and TBC1D3 

The 1q21 locus contains a disproportionate number of human-specific genes () and also contains the 1q21.1 distal deletion and duplication syndromes (henceforth referred to as 1q21.1 distal deletion/duplication syndrome) interval (). 


Results

NOTCH2NL Is a Novel NOTCH-like Gene


t1


Deletions and duplications of NOTCH2NL genes are associated with neurodevelopmental phenotypes

The 1q21.1 locus has been associated with a developmental disorder called 1q21.1 distal deletion/duplication syndrome () (Figure S7). Supporting the high recurrence frequency of the event, 18–50% of distal duplications and deletions are de novo (). Not all individuals are symptomatic. The carrier frequency of the deletion in the European general population has been estimated at 0.03% and the duplication at 0.05% ().


When present, common neurological symptoms include microcephaly/macrocephaly (), schizophrenia (;) and autism ().

In patients ascertained as part of the Simons Variation in Individuals (VIP) autism study,
1q21.1 distal duplication probands exhibited ADHD (29%), behavior disorder (18%), autism spectrum disorder (41%), developmental coordination disorder (23%), intellectual disability (29%), while deletion probands exhibited these symptoms at lower frequencies, but with a relatively high percentage (26%) exhibiting anxiety and mood disorders ().


Discussion

NOTCH2NL joins ARHGAP11B () and BOLA2 () as a third example of the concomitant emergence of a potential adaptive evolutionary innovation and susceptibility to a recurrent genomic disorder from chromosomal instability mediated by human-specific duplication hubs.

In modern humans, three NOTCH2NL genes exist as at least
eight different “paratypes”. 

Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand Cortical Neurogenesis through Delta/Notch Regulation

Ikuo K. Suzuki et al.

Cell. 2018 May 31

FDA論文が苦心惨憺して抽出した韓国人のみに生じている遺伝子変異の数量的な大きさの原因が、遺伝子重複にあることが判明した。遺伝子重複が生じている遺伝子座は、変異が生じやすいことが主原因であったのだ。

この論文が抽出した2つ以上の遺伝子重複が生じている遺伝子群のうち、韓国人連中に大量の固有変異が生じている遺伝子群は次の通りである。

①CROCC →調べた範囲では、ヒトの精神に関連はないはず
②FRG1→調べていない
③GUSB→調べた範囲では、ヒトの精神に関連はないはず
④LINC00152→調べていない
⑤NBPF→NBPF1は脳容量に関連しているようで、小頭症・巨頭症の疾患感受性遺伝子の可能性
⑥NOTCH2NLB →ヒト固有の遺伝子受容体決定であり、確実にヒトの精神に関連する遺伝子。
⑦PDE4DIP→脳のシナプス態様決定関連遺伝子とする論文あり。(ただし、メカニズムが記載されていない)。精神障害全般への関連は間違いない
⑧SRGAP2→脳の発達に関連しているとの論文あり

韓国人どもが個体ごとに有している韓国人固有の変異は、数量ベースでは圧倒的に多くの場合、知能・うつ病等の精神疾患・何らかのパーソナリティー障害に関連する遺伝子であることは間違いないが、その固有の変異が生じる原因の一部が、遺伝子重複している遺伝子は、変異が生じやすいという点にあったのだ。従って、過去1000年以内に生じたとしても不思議ではない。即ち、私が考えているところの、
①1259年の一時的な寒冷化に伴う大規模飢饉とモンゴル軍侵攻の重なりによる人口の90%程度の大幅な減少
②その後の高麗後期及び李氏朝鮮時代を通じて、朝鮮半島独特の奴婢制が維持され続けたことによる集団内への拡散

具体的には、
1. 推定で5000年から8000年前頃、中国大陸東北部に、今日の北方系中国人、日本人、韓国人ども の源流の一つである集団が存在していた。北方系中国人は、黄河流域から来た中国人に押し捲られ、中国語を言語としたが、日本、朝鮮半島では地理的孤立性から、元のままの言語を保持できた。
遺伝学の観点から見た場合には、この時点で、既に例えば、NOTCH2NLB遺伝子に変異が発生しているが、低い頻度であった。
2.13世紀に、中国東北部、朝鮮半島では、人口が大幅に減少した。その際、早々とモンゴル支配下となった中国東北部と異なり、朝鮮半島では、長く続いたモンゴルへの抵抗の故に、嘘と騙しに秀でた男性しか生存しえなかった。
遺伝学の視点では、朝鮮半島でのみ、非常に多くの遺伝子に、多型頻度及び変異頻度の大規模な変動が朝鮮半島でのみ生じた。
3.生き残りの者が、朝鮮で支配階級を形成し、奴隷制の故に、集団内に拡散し、多型頻度及び変異頻度は維持され続けた。
4.DNA全体で集団内に、広まるはずない非同義変異が朝鮮人どもに高い比率であるのは、元来、1 の集団では、低かった%が、3 の時点で、朝鮮半島でのみ急上昇した結果である。即ち、3 で生き残った者に非同義変異が多かったのである。

という推定が成立しうる。「精神面でのバケモノ」即ち、嘘と騙し に極端に長じた者が、支配階層である奇妙な集団が誕生した推定原因。しかし、幸いにも2024年の韓国の出生率は0.7をもさえ割り込む可能性が高い。即ち、負の自然選択が作用するであろう。
人類が「神」と呼ぶ存在は、「negative natural selection」なのであろうか?とさえ思える

Summary

Gene duplications constitute a major evolutionary force, but their impact on human brain development remains unclear. 

NOTCH2NL promote the clonal expansion of human cortical progenitors, ultimately leading to higher neuronal output. 

At the molecular level, NOTCH2NL function by activating the Notch pathway through inhibition of cis Delta/Notch interactions.

Here, we used tailored RNA sequencing (RNA-seq) analysis aimed at specific and sensitive detection of HS gene expression and thus identified a specific repertoire of dozens of HS duplicated genes that display robust and dynamic expression during human fetal corticogenesis. 

Among them we discovered NOTCH2NL, human-specific paralogs of the NOTCH2 receptor, which stood out for their ability to promote cortical progenitor maintenance.


hominid specific duplicated=HS である

Results

We selected HS genes based on their absolute levels of expression above a defined threshold, 5 fragments per kilobase million (FPKM), corresponding to the minimal level of a set of 60 well-defined marker genes of corticogenesis (Figure 1A).

We then selected the gene families where at least
two paralogs, typically the ancestor and at least one HS paralog, were expressed above the threshold (Figure 1B).

無題4a
(B) 24 families of HS genes identified; red intensities represent the peak expression during human corticogenesis. For HS gene families with mouse ortholog, the ancestor is tagged with a green star and HS paralogs with a green circle. HS genes without any detectable mouse orthologs are tagged with a green square. HS genes with no detectable ORF are tagged with a white circle.

This selection led to a short list of 68 genes distributed among 24 gene families, displaying robust and dynamic expression during human corticogenesis (Figure 1B; Table S2). 

Table S2にFDA論文のSNV=韓国人固有の変異遺伝子リストを加えて作成

遺伝子ファミリー 遺伝子名 SNV-35  SNV-1 
CROCC CROCCP2  9 342
CROCC CROCC  28 844
CROCC CROCCP2    
EEF1A EEF1A1  EEF1A1P38
等多数に分かれている
 
EEF1A EEF1A2  0  28
FAM103A1 C15orf40  0  8
FAM103A1 FAM103A1  0  3
FGF7 GLIDR  0  0
FGF7 KGFLP1  0  0
FRG1 FRG1  22  266
FRG1 FRG1B  21  341
FRG1 LOC100132352    
GOLGA6/8-group2 GOLGA6L9  0  0
GOLGA6/8-group2 GOLGA8A  1  279
GOLGA6/8-group2 GOLGA8B  1  125
GTF2I GTF2I  0  50
GTF2I GTF2IP1  0  1
GTF2I LOC100093631    
GTF2IRD2 GTF2IRD2  ただし、GTF2IRD2の下位区分が
GTF2IRD2P1等たくさんある
 33
GTF2IRD2 GTF2IRD2B  0  30
GUSB GUSB  0
GUSBP1は306もある
 10
GUSBP1は760もある
GUSB GUSBP11  0  70
GUSB GUSBP4  0  19
LINC00152 LINC00152    
LINC00152MIR4435-1HG-1HG  1  445
LINC01138 LINC00623    
LINC01138 LINC00869    
LINC01138 LINC01138    
LRRC37 LRRC37A2  0  3
LRRC37 LRRC37B  0  30
LRRC37 LRRC37BP1  0  6
MAPK8IP1 LOC644172    
MAPK8IP1 MAPK8IP1  0  10
NBPF NBPF1  4  407
NBPF NBPF14  3  59
NBPF NBPF15  6  96
NBPF NBPF8  0  1
NBPF NBPF9  4  73
NOTCH2 NOTCH2  11  316
NOTCH2 NOTCH2NLB  10  405
NPIP NPIPA5  0  23
NPIP NPIPB3  0  5
NPIP NPIPB5  0  19
PDE4DIP PDE4DIP  138  1374
PDE4DIP PDE4DIPB  0  0
PMS2 PMS2CL  0  39
PMS2 PMS2P1  0  14
PMS2 PMS2P4  1  35
POLR2J POLR2J  0  0
POLR2J POLR2J3  0  51
POTEH POTEE  1  60
POTEH POTEJ  9  72
RASA4 LINC00957  1  15
RASA4 RASA4  0  60
RASA4 RASA4B  0  40
RASA4 RASA4CP  1  31
RPL23 RPL23  0  9
RPL23 RPL23A  0  8
RPL23 RPL23AP7  0  21
RPL23 RPL23AP82  0  0
RPL23 RPL23P8  0  1
SRGAP2 SRGAP2  13  132
SRGAP2 SRGAP2B  30  383
SRGAP2 SRGAP2C  6  117
WASH LOC100288778    
WASH WASH1  0  0
WASH WASH2P  3  120
WASH WASH3P  0  29
WASH WASH7P  0  19
合計で 24 合計で 68    


知りたかったのは、上記の遺伝子リストのため、ここ以降はメモ省略

ヒトに固有なNOTCH2NLB遺伝子はNotchシグナルの制御を介して大脳皮質のニューロンを増加させる
鈴木郁夫 
2018

鈴木氏の日本語論文が見つかった。基本的な論文は、この論文にある文献で網羅されているはずである。自分でも論文検索をしたが、NOTCH2NL遺伝子の関する論文は意外と少ない。

X などで、例えば、日本に住みながら日本人を非常に口汚く罵る投稿を繰り返しているイムニダ夫人と称する者のような在日コリアンの投稿を見ていると、統合失調症とcontrolls(健常者)の中間のような印象を受けざるを得ずまさしく異常なレベルであるが、NOTCH2NLB遺伝子に生じている朝鮮人固有の遺伝子変異が主原因ではなかろうかと思える。

変異のすべてがdeliteriousではないが、少なくとも、頻度が5%を大きく下まわる変異はほぼ確実にdeliteriousであり、コリアンは大量にdeliterious変異を有している。




要約

重複した遺伝子の発現を解析した.この解析により発見されたNOTCH2NLB遺伝子はヒト以外の生物種には存在せず,ヒトのゲノムにおいて脳の容積の異常と関連するゲノム領域にコードされていた。

実験的な解析により,NOTCH2NLB遺伝子はヒトの大脳皮質の前駆細胞においてNotchシグナルを活性化することにより,前駆細胞を未分化なまま維持する効果をもつことが明らかにされた

これらのことから,ヒトはチンパンジーと分岐したのちNOTCH2NLB遺伝子を獲得したことにより,より長期間にわたりニューロンの産生がつづくようになり,その結果,より多くのニューロンにより構成される大きな大脳皮質を獲得したと考えられた.

はじめに
ヒトに固有の遺伝子の多くは染色体の一部の重複により生じており,これらのゲノム領域における変異の多くは,脳の発生の異常や統合失調症などの精神神経疾患と関連があることが明らかにされている.

遺伝子の重複は表現型の進化を駆動する機構のひとつとして長年にわたり議論されてきた1)

重複により機能的な冗長性の生じた遺伝子のペアは,その一方に対する制約が弱まり,別の機能をもつような変異が許容されると考えられている.この研究において,筆者らは,ヒトの進化系統において重複した遺伝子のなかに,ヒト,もしくは,ヒトを含む一部の類人猿に固有に存在し大脳皮質の発生を制御する遺伝子が存在するという可能性について検討した.

1.ヒトの進化系統において重複した遺伝子の発現量にもとづくスクリーニング

類人猿の比較ゲノム解析により,ヒトの進化系統においてコピー数の変化した遺伝子がみつかっている2).
次世代シークエンサーを用いた一般的な解析においては,配列の類似性がきわめて高い重複遺伝子を正確に識別して定量することは困難である.なぜなら,得られたリードをリファレンスゲノムにマップする際に,通常,ゲノムにおいて複数の箇所にマップされる重複した配列に由来するリードは無視するように設定されているためで,このため,重複遺伝子の発現量は実際よりも過小に評価される傾向にある.

このスクリーニングにより434個のヒト系統重複遺伝子は107個(60の遺伝子ファミリー)にまでしぼり込まれ,さらに,24の遺伝子ファミリーは複数のメンバーがFPKMが5以上の発現量を示したことから,より注目した.ヒトの胎児の大脳皮質の切片におけるin situハイブリダイゼーション法により,しぼり込まれた遺伝子のすべてが発生の過程の大脳皮質において発現することが確認された.

2.ヒトに固有のNOTCH2NLB遺伝子

ニューロンの産生に影響をおよぼしたのはNOTCH2NLB遺伝子ただひとつであった.
ヒトのゲノムにはNOTCH2遺伝子にくわえ,NOTCH2NLA遺伝子,NOTCH2NLB遺伝子,NOTCH2NLC遺伝子,NOTCH2NLR遺伝子の4つのNOTCH2NL遺伝子が存在する(図1).
無題5
図1 NOTCH2遺伝子ファミリーの進化
ヒトの進化の過程においてNOTCH2遺伝子の重複が起こり,タンパク質をコードするNOTCH2NL遺伝子が生じた.


Notchシグナルの受容体をコードするNOTCH2遺伝子は脊椎動物に広く保存されているが,タンパク質をコードするNOTCH2NL遺伝子はヒトにだけ存在することが,類人猿のゲノムの比較解析から明らかにされた4)



4つのNOTCH2NL遺伝子は完全に同一ではなく少数のアミノ酸置換や欠失があり,もっとも高く発現するNOTCH2NLB遺伝子がもっとも長いタンパク質をコードする

NOTCH2NLBはN末端側から順に,シグナルペプチド,6つのEGFリピート,機能未知の24アミノ酸残基,の3つのドメインから構成される.このうち,シグナルペプチドおよびEGFリピートはNOTCH2とのあいだにきわめて高い保存性をもち,機能未知の24アミノ酸残基はNOTCH2NL以外のいかなるタンパク質とも配列の類似性はなかった.

NOTCH2NLA遺伝子,NOTCH2NLB遺伝子,NOTCH2NLC遺伝子は第1染色体の1q21領域にコードされる.1q21領域における重複および欠失は脳の大きさの異常と関連するという複数の報告がある5,6)

詳細な解析の結果,脳の発生に異常を示すヒトにおいて少なくとも1つのNOTCH2NL遺伝子にコピー数の異常のあることが明らかにされた4).これらのことから,NOTCH2NL遺伝子が脳の発生に関与する可能性が示唆された.

3.NOTCH2NLB遺伝子の大脳皮質の発生における機能


NOTCH2NLB遺伝子を強制発現させた大脳皮質の前駆細胞はより多くの子孫細胞を産生することがわかった

4.NOTCH2NLBはNotchのリガンドであるDLL1の機能を抑制することによりNotchシグナルを活性化する

 NOTCH2NLBはNotchシグナルを活性化し,神経前駆細胞が維持されやすくする効果をもつことがわかった.

つぎの疑問は,NOTCH2NLBがどのような機構でNotchシグナルを活性化するのかという点であった.

NOTCH2NLBにはNotchの細胞外領域が保存されているため,Notchのリガンドと相互作用する可能性が考えられた.

これらのことから,NOTCH2NLBは大脳皮質の前駆細胞において,DLL1の機能を抑制することにより受容するNotchシグナルのレベルを高め,それにより前駆細胞として維持されるよう機能することが明らかにされた.

おわりに

 以前の研究において,筆者は,大脳皮質の発生に特徴的な神経前駆細胞が一定の期間にわたり維持され多様なニューロンを決まった順序で産生する過程は,哺乳動物のあいだで共通しているばかりか,大脳皮質に相当する脳の領域に層構造をもたない鳥類においても保存されていることを明らかにした10)新着論文レビュー でも掲載).また,Notchシグナルをはじめとして,脳において神経前駆細胞の挙動を制御する機構の多くもまた系統のあいだで保存されている.その保存的な発生プログラムの基盤のうえに,ヒトの進化の初期において新たにNOTCH2NLBによる微調整がくわわったことにより,大脳皮質においてニューロンが増加したと考えられた(図2

無題4



NOTCH2NLBを発現する神経前駆細胞においては,NotchのリガンドであるDLL1の機能が抑制されるためNotchシグナルのレベルが高まり,結果として,ニューロンへの分化が抑制され前駆細胞として維持される傾向が強まる.

文 献

  1. Ohno, S.Gene duplication and the uniqueness of vertebrate genomes circa 1970-1999. Semin. Cell Dev. Biol., 10, 517-522 (1999)[PubMed]
  2. Sudmant, P. H., Kitzman, J. O., Antonacci, F. et al.Diversity of human copy number variation and multicopy genes. Science, 330, 641-646 (2010)[PubMed]
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脳の進化や個人差,そして病気にも関係する ヒト固有遺伝子 NOTCH2NL

Human-specifi c gene NOTCH2NL drives brain evolution, diversifi cation, and various diseases

鈴木 郁夫 Ikuo K. Suzuki

2023

Cellというネイチャーに匹敵するクラスの有名学術論文誌があるが、その猿真似で、日本語で「細胞」という名称の月刊誌があり、そこからである。NOTCH2NLの発見者が日本人であるとは知らなかった。しかし、ほぼすべての研究者は、韓国人どもが、NOTCH2NL遺伝子について韓国人固有の変異を大量に有していることなど知る由もないであろう。SNV-1が405で、サンプル35名単純平均で11.6個の韓国人固有の変異、しかも、SNV-35も10個あるため、まさしく、このNOTCH2NL遺伝子に生じている韓国人固有の変異こそが、「嘘と騙し」という連中の民族性と「ノーベル賞どころか全63もの国際的な科学関連賞の受賞者ゼロ」という驚愕の結果を生じせしめた遺伝子の一つである可能性が極めて高い。

研究者たちは、何故こんな簡単な事実に気づかないのであろうか?私は、
①李氏朝鮮時代の西欧人の朝鮮人に関する記述(東洋文庫)、
②李氏朝鮮時代には何らの技術も全く発達せず、事実上は物々交換経済であったこと(イェール大学の文化人類学データベース資料)、
③「ノーベル賞どころか全63もの国際的な科学関連賞の受賞者ゼロ」という驚愕の結果(時間がかかったが、意地になって自分で調べた)
④韓国人どもによる常軌を逸したレベルの朝鮮史の偽造・捏造・創出(韓国憲法前文には、「大韓民国臨時政府の法統」を受け継ぐと明記しているが、アメリカ国立公文書館の正式記録から、大韓民国臨時政府とは重慶で蒋介石に保護されていた朝鮮独立運動グループの一つにすぎない)
⑤0.72という世界最低のとんでもなく低い出生率と世界最高の自殺率、異常なまでの外見への執着、正確なデータはないが、ほぼ確実に世界一の詐欺大国

などのデータから、韓国人どもの精神に生じている異様性を感じずにはいられなかったため、集団遺伝学論文を調べ始めたが、遺伝学研究者は、韓国に関して①②は知らなくとも、③④⑤を知れば、どう感じるのであろうか?

現在、FDA論文は、論文タイトルでグーグル論文検索してすら表示されなくなってしまっている。論文発表後10年も経過しているにもかかわらず引用数が34程度と少なく、どこをどう見ても、韓国人どもは、事実上、「遺伝的に見た場合には非常に変な連中である」と言っているに等しい内容である。
従って、現時点で、FDA論文が見つけにくいのは、グーグルのランキングシステムに組み込まれているであろう、「人種・民族差別」を助長しかねない内容に関するペナルティー的な計算アルゴリズム構成の影響と思われる。科学的真実と「人種・民族差別」問題は全く別次元である!と言い切りたいところではあるが、確かに微妙な問題である。

NOTCH2NL 遺伝子に関する論文をこれから1週間ぐらいかけて集中的に読むこと。MAOA遺伝子のタンデムレピート数に生じている韓国人の奇妙な分布(短い2リピートがほぼ黒人と同じ比率)と同じような分析結果があるのかもしれない

NCBIで検索すると、遺伝子名としては、下記4つが正式表記。NOTCH2NL遺伝子について、NCBIでは遺伝子重複している旨明記してはいない。

*NOTCH2NLA 
エキソン数:4 位置:1p21.1
隣接してNBPF10遺伝子がある。
neuroblastoma breakpoint family (NBPF)だ。そして、NBPF10は、NOTCH2NLと同様に、遺伝子重複している旨NCBIで明記し、おまけに、recently と明記している。事実上は、長くとも過去数千年以内であることを意味する。

NOTCH2NLB
エキソン数:10 位置:1p21.2

隣接してNBPF14遺伝子とPDE4DIP遺伝子両者がある。
恐ろしいことであるが、韓国人どもは、PDE4BID遺伝子について、サンプル35名で1374ものNOTCH2NL遺伝子を遥かに凌駕する数の韓国人固有の変異を有している。ヒトの精神に確実に影響する2つの遺伝子が隣接し、かつ、遺伝子重複している。やったー、解けた!韓国人連中の精神面での特殊性の大部分は、1番染色体の遺伝子名としては、PDE4DIP、NOTCH2NLB に生じた韓国人ども固有の遺伝子変異が最大の影響を及ぼしている可能性が高い。

PDE4DIP遺伝子は、エキソン数56、位置1p21.2であり、エキソン数の多さから見て、ヒトの精神に与える影響は、PDE4DIP遺伝子のほうがはるかに大きく、かつ、PDE4DIP遺伝子は、精神障害全般どころか(分析が正しいのであればという留保付きで)、脳のシナプス結合へ影響しているという論文がある


NOTCH2NLC
エキソン数:5 位置:1p21.2
隣接してNBPF19遺伝子とSEC22B2P遺伝子
NOTCH2NLR
エキソン数:5 位置:1p11.2
隣接してNBPF26遺伝子

位置は、1番染色体 11.2 付近では次の順に遺伝子が並んでいる。
1番染色体のこの領域こそが、韓国人どもを、「我々は優秀な民族」という事実上の「キチガイじみた」妄想や、あまりにも異様かつ、ヘンテコな朝鮮歴史捏造・創出をせざるを得ない、原因である可能性が高い
NBPF19
NOTCH2NLC
SEC22B2P
LOC124904395
LOC124904397
LOC124904501
NBPF9
PDE4DIP
NOTCH2NLB
NBPF14
遺伝子 SNV-1 SNV-35    
NBPF19 0 0    
NOTCH2NLC 405 10 NOTCH2NLでFDA論文付属ファイル検索  
SEC22B2 161 9 SEC22BでFDA論文付属ファイル検索  
LOC124904395     FDA論文ではLOCで始まる遺伝子分類はなし  
LOC124904397     FDA論文ではLOCで始まる遺伝子分類はなし  
LOC124904501     FDA論文ではLOCで始まる遺伝子分類はなし  
NBPF9 73 4    
PDE4DIP 1374 138    
NOTCH2NLB 405 10 NOTCH2NLでFDA論文付属ファイル検索  
NBPF14 59 3    

LOCで始まる遺伝子名については、NCBIによれば、下記の通りであり、事実上は遺伝子の機能が全く分かっていないので遺伝子シンボル名をつけようがない遺伝子。言い換えれば、遺伝子であることだけが判明している遺伝子

Symbols beginning with LOC. When a published symbol is not available, and orthologs have not yet been determined, Gene will provide a symbol that is constructed as 'LOC' + the GeneID.





要 約

筆者らが 発見したヒト固有遺伝子 NOTCH2NL は,大脳皮質 ニューロンの数を増やすことにより脳容積を拡大させ る機能を持つ。
複数のパラログがタン デムにコードされているために各種の変異が高頻度で 起こり,人類集団中にNOTCH2NL遺伝子レパートリー の個人差が生じ,疾患の原因にもなりえることが示さ れている。


はじめに

 ヒトはチンパンジーと分岐した後,約 200 万年前に 脳の容積が急速に拡大したことが知られている 1)。

文 献 1) Ponce de León, M. S. et al. The primitive brain of early Homo. Science 372, 165–171 (2021).

近年の多様なオミクス解析技 術の進展により,ヒト脳発生では他の動物とは異なる 分子メカニズムが働き、ニューロンの数や性質を他の 動物とは異なるようにしていることが明らかになりつあり、2)
 
2) Molnár, Z. et al. New insights into the development of the human cerebral cortex. J. Anat. 235, 432–451 (2019).

 ヒトの大脳皮質を構成するニューロンが爆発的 に増加し,大量のニューロンが互いに密接に連絡する ことで,複雑な情報処理が可能になったと考えられて いるが,その分子メカニズムはほとんどわかっていない。


1 遺伝子重複によるヒト固有遺伝子の誕生
例外はあるものの,新し い遺伝子の誕生機構としてよく研究されてきたのは遺 伝子重複である 6)。遺伝子が重複しコピー数が増える と,元の機能を維持する方向の進化的制約が緩み,新 たな機能の獲得につながる突然変異が許容される場合 がある 6)。

6) Ohno, S. Evolution by Gene Duplication. (Springer Science & Business Media, 2013)

筆者らはヒト特異的 な遺伝子が脳進化を推し進めた可能性を考え,ヒトゲ ノム中の重複遺伝子を探索し,その中からヒトが進化 過程で新たに獲得した遺伝子を網羅的にリスト化し た。さらに,ヒト胎児大脳皮質において発現するヒト 固有遺伝子をトランスクリプトーム解析により 35 個 発見した 7)

7) Suzuki, I. K. et al. Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand Cortical Neurogenesis through Delta/Notch Regulation. Cell 173, 1370–1384.e16 (2018).


NOTCH2NL はその中で唯一,神経前駆 細胞において特異的に発現しており,マウス脳への強 制発現実験によりニューロンへの分化を制御すること が示されたため,脳の拡大進化の原動力として有望な 候補であると考えられた。 

2.ヒト固有遺伝子 NOTCH2NL

NOTCH2NL は NOTCH2 遺伝子の N 末端領域と 高い相同性を示すタンパク質コード遺伝子(Notch2 N-terminal Like)として 2004 年に発見されていたが 8), 脳発生やヒトの表現形進化との関わりは検証されてこ なかった。

比較ゲノム解析の結果、ヒトには、NOTCH2 に加えて4 つの NOTCH2NL 遺伝子座(-A, -B, -C, -R) が存在すること,そして,チンパンジーとゴリラに は NOTCH2 と,NOTCH2NL に類似しているがタンパ ク質をコードしていないゲノム領域が複数存在するこ とが明らかになった 9)。

それ以外の動物には NOTCH2 しか存在しないことから,ヒトとチンパンジー,ゴリ ラの共通祖先において,NOTCH2 が重複することに より NOTCH2NL が誕生し,さらにチンパンジーと分 岐した後のヒト祖先においてタンパク質をコードする NOTCH2NL が生まれたと考えられる。
現代人だけで なく,ネアンデルタール人などの古代人においても, 4 コピーの NOTCH2NL 遺伝子が 1 番染色体に存在し, 周辺領域のシンテニーも保存されていることから,現 代人と古代人の共通祖先において NOTCH2NL を含む 染色体断片がタンデムに重複し,その状態が現代人に おいても保たれていると考えられる(図1)。

無題2
NOTCH2NL 遺伝子がコードされるゲノム領域は重複遺伝子が多数含まれ,ゲノム不安定性が高 く多様な変異が検出されている。NOTCH2NL への様々な変異は異なる疾患と関連する。4つの パラログの中で最も転写レベルが高い NOTCH2NL-B は,大脳皮質前駆細胞が産生するニューロ ンの総数を増やすことにより,脳容積の拡大進化に寄与した可能性が示されている。

3.NOTCH2NL のコピー数の揺らぎと 脳発達疾患

4 つの NOTCH2NL のうち -A と -B がコードされるゲノム領域(1q21.1)は,大規模な染色体組換えが起きやすく,この領域の欠失や重複が脳容積異常を伴う疾患と関連することが知られていた。

小頭症患者においては NOTCH2NL 遺伝子が少なくとも 1 コピー欠損してお り,巨頭症患者では逆に 1 コピー以上多くなっているこ とが確認された 9)。このことから,NOTCH2NL 遺伝子 のコピー数が増えるほど脳容積が大きくなるという関 係性があり,NOTCH2NL に脳を大きくする機能があ ることが強く示唆される。

4.人類集団における,NOTCH2NL 遺伝子 レパートリーの揺らぎ
NOTCH2NL パラログは同一染色体上の近接した位 置にタンデムに並んでいることから,パラログ間の 組換えが原因となり遺伝子転換が高い頻度で発生す る。

このため,特に疾患症状を示さない人の中にもコ ピー数多型が存在する上に,NOTCH2NL パラログど うしが遺伝子領域内で繋ぎ変えられてキメラ遺伝子を 作っていることも確認されている 10)。

決定的に重要であり、FDA論文のNOTCH2NL遺伝子に関する数値からしてまさしく韓国人どもに、上記の現象が、個体レベルではなく集団的に生じている可能性が極めて高い

こうしたことか ら,NOTCH2NL は今なお人類集団中で進化し続けて いて,脳の個人差をもたらしている可能性が考えられ る。

遺伝学では、ドグマ的に、進化とは多様化である=悪化と良化の両者を含む。どちらなのかを決定するのは生存環境(例えば、ブルーの目の変異は、「眩しい」という点で低緯度地域では完全な悪化的変異、欠陥的な変異であるが、非常に強い性選択により高緯度地域では広まった)、であるが、おバカな韓国人どもは、上記の記述を読むと、「我々の優秀性は、NOTCH2NL遺伝子に我々固有の変異が多数生じていることによって明白である」と言い出すであろう。あほな韓国人にネット上で機械翻訳で教えてやろうか?。絶対に勘違いする、ひょっとすると韓国のテレビニュースに流れるかもしれない。


興味深いことに,NOTCH2NL には翻訳活性が高 い NOTCH2NL-B タイプと低い NOTCH2NL-A タイプ の両方が見つかっており,それらが適切なバランスで組み合わさり活性が高過ぎも低過ぎもしない状態にな るよう,進化的な制約が働いている。

5.大脳皮質発生において NOTCH2NL は 神経前駆細胞の揺らぎをもった挙動を制御する 

NOTCH2NL の中でも特に NOTCH2NL-B は,ヒト 大脳皮質発生を通じて神経前駆細胞において高レベ ルに発現している。

ヒト脳発生モデルやマウス胚大 脳皮質において,NOTCH2NL-B を強制発現すると神 経前駆細胞が未分化なまま維持される期間が延長さ れ,結果的に産生されるニューロンの総数が増える。 このことからも NOTCH2NL-B はニューロンの数を増 やすことにより脳の拡大に貢献していると考えられ る
(図2)
無題3
図2 大脳皮質発生における NOTCH2NL-B 遺伝子の機能 NOTCH2NL-B は神経前駆細胞を長期間維持しニューロン産 生数を増やすことで,大脳皮質容積を拡大させる。


6. 脳腫瘍形成における NOTCH2NL の機能
大脳皮質発生において外放射状グリア(outer radial glia)と呼ばれる特殊な神経前駆細胞が豊富に 存在し,この前駆細胞が大量のニューロンを産生す ることが脳表面のシワ構造の形成に重要である 2)。こ の前駆細胞での遺伝子発現プロファイルが神経膠腫 (glioma)などの脳腫瘍のものに類似していることか ら,正常な脳発生と脳腫瘍形成の間の関連性が議論さ れ始めている 11)。

脳腫瘍モデルにおいて NOTCH2NL をノックダウ ンすると腫瘍が小さくなることや,患者由来の神経膠 腫細胞において NOTCH2NL のコピー数が増えている ことから,NOTCH2NL が脳腫瘍の発生や拡大を積極 的に制御している可能性が示唆されている。

7.神経変性疾患の原因となる NOTCH2NL 遺伝子領域の GGCリピート挿入

NOTCH2NL と 疾 患 の 関 係 性 と し て は 他 に も, NOTCH2NL-C 遺伝子座の GGC リピート領域の異常な 伸長が神経核内封入体病(NIID: Neuronal Intranuclear Inclusion Disease)の原因となることも報告されてい る 13,14)。

おわりに

ヒト固有遺伝子の中で NOTCH2NL は,SRGAP2C や ARHGAP11B などと並んで最も研究が進んでいる ものの一つであり,それ以外のものについてはようや く発見され始めた段階である。未発見のものも含め, NOTCH2NL 以外の多くのヒト固有遺伝子がヒトを特 徴づけるユニークな表現型をもたらし,個人ごとの異 なる特徴や疾患リスクを生み出している可能性が十分 に考えられる。今後,本当の意味で網羅的にヒト固有 遺伝子の研究が進むことで,人類進化の理解と動物モ デルでの再現が難しい疾患の研究が大きく進展すると 考えられる。

最近では、見かけなくなったが、韓国を病身国家と考える風潮が日本では強かった。そして、恐らくは、正しい。病身国家韓国を生じせしめた最大の要因は、恐らくは、NOTCH2NL 遺伝子に生じている韓国人ども固有の大量の変異である。


FDA論文の付属資料で抽出された韓国人固有の変異が生じているエクセルファイルで、サンプル全員共有の場合について、調べるのに時間がかかるので、NCBIで検索して絞り込む。第1回目。
やはり、NCBIのグラフは概ね正しいようであるが、このリストで今後時間のある時に個別に論文検索すること

SNV-1の数が多い遺伝子について、論文検索した際には、あまりにも精神障害関連又は人の精神に関連する場合が多く、びっくり仰天すると同時に、病身国家韓国の根本原因がわかったように感じたが、SNV-35の場合には、さすがに、違う。これは当たり前であり、万一、SNV-35でもSNV-1と同様であれば、朝鮮人は遺伝的均質性の高い一塊の集団として、今日に至るまで存続しえなかったのは確実である。

反面、SNV-1の大部分がヒトの精神障害やパーソナリティー障害に関連する遺伝子であるからして、朝鮮人には精神面で遺伝的に変な連中が、中国人・日本人に比べ圧倒的に多いという結論にならざるを得ない。この朝鮮人の一部の精神面で明らかに遺伝的に変な連中が、李氏朝鮮時代に両班=支配階層を形成していたと考えれば、今日の北朝鮮と韓国の状況も当然の結果であろう。

南半分の韓国は、今後500年以内に、DNAから見ての韓国人DNAは確実に消滅する。現時点の異常な低さの出生率が0.9まで回復しても、確実に消滅する。問題は北半分である

SNV-35とNCBIの突合結果(1回名。100まで)

下はFDA論文のSNV-35であり、サンプル35名全員が共有している朝鮮人固有の遺伝子変異が生じている遺伝子リストのうち上位100までであり、SNV-35の第1回目。

*LINCは、long intergenic non-protein coding (RNA ) 番号 の略。
*NIBCでのグラフで示された関連部位で明確な場合には、SNV-35の数の下に、関連部位名を記載した。かつ、脳関連の場合には、画像の画面コピーをつける(ただし、ヒトの場合に限る)
*NIBCで検索しても出てきそうにない遺伝子表記名の場合、検索せずに省略した

PRIM2
5033
1470
GUSBP1
760
306
LINC00955
418
150
LINC00842
1008
147
MAP2K3
564
140
PDE4DIP
1374
138
心臓と脳
AC097532.2
329
119
ZNF806
270
117
脳と精巣
この遺伝子はNCBI参照文献からジストニアという難病ににほぼ確実に関連しているようである。
また、アルツハイマー病に関連している可能性もある
Somatic Signature of Brain-Specific Single Nucleotide Variations in Sporadic Alzheimer’s Disease
上記論文を保存しておいた

ZNF806
KCNJ12
626
101
RP1-71H19.2
210
100
KMT2C
1091
96
ANKRD36C
653
81
RP4-610C12.1
560
77
DDAH1
281
75
RP11-725P16.2
134
75
OR4C4P
250
73
ROBO2 66
MIR663A 64
NXPE1 58
結腸
MIR548U 57
RP11-79E3.3 57
ANKRD36BP2 54
ANKRD30BP2 54
精巣
AF146191.4 53
GPRIN2 53
AC090044.1 51
NCOR1P2 50
FAM201B 50
RP11-260A9.6 50
OR4C5 49
RP11-344E13.3 49
ANKRD36 49
CCDC144NL 49
精巣
OR4C3 48
RP3-368B9.2 43
Y_RNA 42
AL590708.2 41
RP11-672F9.1 41
RP4-760C5.5 41
CTD-3006G17.2 39
ANKRD30BL 39
精巣
NCOR1P3 35
THOC3 35
PRR4 33
唾液腺
TAS2R14 33
RP11-91H12.4 32
PDLIM1P3 32
ALG1L2 32
RP11-353N4.5 32
SRGAP2B 30
PTGES2 29
TPTE 29
精巣
CROCC 28
U1 28
RP11-360I2.1 27
RP11-79E3.2 27
NCOR1P1 27
精巣
PDLIM1P2 27
CACNA1B 26
脳と精巣
やはりこの遺伝子は精神障害全般に関連している可能性が高いようだ。一例として下記論文。要約だけ読んだが、メカニズムがわからん!

Genetic Associations between Voltage-Gated Calcium Channels and Psychiatric Disorders


CACNA1B
RP11-188C12.3 26
MUC3A 24
BAGE2 24
精巣
RP11-462G22.1 24
RP4-610C12.2 24
RP11-403I13.5 23
RP11-93K22.13 23
RP11-673E1.4 23
SLC9B1P3 22
RP11-460N11.2 22
RP11-640M9.2 22
FRG1 22
RP11-403I13.4 22
RP11-417J8.3 21
RP13-329D4.3 21
FRG1B 21
RP11-417J8.6 21
AQP7 21
脂肪
RP11-79C23.1 20
AP001464.4 20
SYT15 19
SLC9B1P2 19
RP11-834C11.5 18
ABCD1P5 18
RP11-38L15.3 18
RP11-834C11.3 18
FAM182B 17
微妙であり、脳、肌、精巣関連とグラフ表示。
CFTRP1 17
ABC7-42389800N19.1 17
IGHV1-69 16
GYPB 16
骨髄
RP11-368M16.7 15
RP11-415I12.3 14
PLD5 14
RP11-368M16.6 14
RP11-368M16.8 14
SLC9B1P4 14
RNVU1-18 14


パーソナリティー障害
林直樹 監修
株式会社 法研
平成30年

パーソナリティー障害は、反社会性パーソナリティー障害を代表例に、遺伝的要因と特に幼児期の虐待などの環境要因の重なりによって生じ、基礎要因は、遺伝的均質性の高い民族集団であれば、あくまでそのDNAにある。

図解で示された入門書であるが、やはり、パーソナリティー障害であるかどうか?は、診断した医師次第であるようだ。そして、単なる性格とパーソナリティー障害の分かれ目は、成人期早期(25~29歳)までにDSM-5に列記するパターンにあてはまるかどうか?であるようだ。

韓国人は、DSM-5が掲げるNarcissistic Personality Disorder に、集団としてこれ以上ないぐらいピタリと当てはまる。

Personality Disorders

Cluster A Personality Disorders

Paranoid Personality Disorder
Schizoid Personality Disorder
Schizotypal Personality Disorder

Cluster B Personality Disorders
Antisocial Personality Disorder
Borderline Personality Disorder
Histrionic Personality Disorder
Narcissistic Personality Disorder

Cluster C Personality Disorders
Avoidant Personality Disorder Dependent Personality Disorder Obsessive-Compulsive Personality Disorder

ここで通常のパーソナリティー障害の区分が終わり、次の3つがDSM-5にある。

Other Personality Disorders
Personality Change Due to Another Medical Condition
Other Specified Personality Disorder
Unspecified Personality Disorder

p28
パーソナリティー障害の診断にはアメリカ精神医学会の「DSM-5 診断基準」が使われます
偏った考え方や言動のパターンがあり、それは青年期か成年期早期に現れており、その偏りのために社会生活に問題が起きている

赤字は自分でつけたが、医師が診断する時のポイントであろう

p52
3つのグループと10のタイプに区分される

p53以降をまとめた
クラスターA群
不信感が強い・奇妙で風変わりな言動・感性に温かみがなく、他者への関心が低い
*妄想性パーソナリティー障害
成人早期までに7項目中4つ以上
*統合失調質パーソナリティー障害
成人早期までに7項目中4つ以上
*統合失調型パーソナリティー障害
成人早期までに9項目中5つ以上

A群については、記述が抽象的で、統合失調症との差がわからんため省略する

クラスターB群
演技的、感情的で移り気
*境界性パーソナリティー障害
感情や対人関係が不安定で衝動的行動をとりやすい
IMG_1151




*自己愛性パーソナリティー障害
成人早期までに9項目中5つ以上
IMG_1147

奇妙なことに、「自分は」を「我々は」に置き換えると、朝鮮人連中にピッタリとあてはまる

*反社会性パーソナリティー障害
15歳以降に7項目中3つ以上
IMG_1150

*演技性パーソナリティー障害
成人早期までに8項目中5つ以上
IMG_1149

クラスターC群
不安で内向的。失敗を恐れて社会を避ける。他者への依存
*依存性パーソナリティー障害
成人早期までに8項目中5つ以上
*強迫性パーソナリティー障害
成人早期までに8項目中4つ以上
*回避性パーソナリティー障害
成人早期までに7項目中4つ以上

C群についても記述が抽象的であるため省略

Shining a light on CNTNAP2: complex functions to complex disorders

Pedro Rodenas-Cuadrado, Joses Ho & Sonja C Vernes

Nature 29 May 2013

(1)
昨日読んだ下記論文でCNTNAP2遺伝子がヒトの精神に決定的に重要であることを知った

Genome-wide association study of antisocial personality disorder
M-R Rautiainen et al.
Nature 06 September 2016

上記GWAS分析論文で抽出された パーソナリティー障害の一つとされている Antisocial personality disorder (ASPD)関連遺伝子について、FDAが抽出した韓国人ども固有の遺伝子変異リストとの突合の結果として、単にSNV-1が多い(300以上)、又は、SNV-35が存在するの2点から抽出した結果は下記

①(SDK1)=431
②CACNA2D3=379
③INPP4B=303
④THSD7B=306
⑤CNTNAP2=940

NCBIでの検索結果

①(SDK1)=431
遺伝子名に( )が付いているのは、rs番号近傍の遺伝子であることを意味する。興味を引く点はない。

②CACNA2D3=379
興味を引く点はない。

③INPP4B=303
興味を引く点はない。

④THSD7B=306
興味を引く点はない。

⑤CNTNAP2=940
ヒトが有する遺伝子の中でも、最大級の大きさの遺伝子の一つである。従って、当然に韓国人ども固有の変異も多いのだ!明らかに、ヒトの精神に関連している遺伝子である。まさしく、朝鮮人ヤクザ を暴力団員たらしめている遺伝子なのかもしれない
NCBIでは、ヒトの器官としては、明らかに頭脳に集中している

n1

⑥(DPF3)=104、ただし、SNV-35=2

この遺伝子については、韓国人ども固有の変異をサンプル35名全員が共有している箇所が遺伝子中に2カ所ある。NCBIの記述は、いわゆるエピジェネティクス関連遺伝子であることを示唆している

以上からして、CNTNAP2 遺伝子に的を絞った結果、2013年の古いネイチャー掲載のレビュー論文があったのでメモ。サンプル1名当たり30に近い数の韓国人固有の変異がある遺伝子である

(2)
結論と他の箇所で触れているが、このCNTNAP2遺伝子の変異は、必ず、ヒトの精神に何らかの複合的な悪影響を及ぼすことは、引用している多数の論文からして、ほぼ確実なようである。しかし、その発現形態は、様々なパターンである。韓国社会の病身性の根本原因である遺伝子変異である可能性が強い。

いつも思うことであるが、韓国人ども歴史認識の異様性や「我々は優秀な民族」という妄想は、根本的にはこの遺伝子に生じている韓国人固有の大量の変異が、根本原因かもしれない。言うまでもなく、韓国人どもの「ヒトの精神」としての異様性は、ノーベル賞はおろか全63もの国際的な科学関連賞の受賞者ゼロというデータに象徴される如く、100%確実である。

CNTNAP2 遺伝子が、精神疾患やパーソナリティー障害だけではなくて、韓国人どもの「ヒトの精神」に深くかかわる遺伝子であることが判った。



Abstract


However, the emergence of individual genes implicated across multiple disorders has suggested that they might share similar underlying genetic mechanisms.

The 
CNTNAP2 gene is an excellent example of this, as it has recently been implicated in a broad range of phenotypes including autism spectrum disorder (ASD), schizophrenia, intellectual disability, dyslexia and language impairment. 

やはり、
CNTNAP2は、すべての精神疾患・パーソナリティー障害に関連する遺伝子であることが、10年以上も前から判明していたのだ!

Introduction

The Contactin-associated protein-like 2 gene (also known as CNTNAP2) contains 24 exons (Figure 1a) spanning 2.3 Mb at chromosome 7q35, making it the largest gene in the genome.1

CNTNAP2 and cognitive disorders

Mutations of CNTNAP2

The
first report of a CNTNAP2-related disorder was a family carrying a heterozygous translocation disrupting the coding region (at intron 8) and displaying Tourette syndrome, intellectual disability and obsessive compulsive disorder.2

Since then, other patients have been identified with chromosomal rearrangements affecting multiple genes including CNTNAP2, which are likely to confound the effects resulting from CNTNAP2 mutation3456789 (Table 1).

Table 1 Patient identified disruptions of CNTNAP2 and associated phenotypes

CNTNAP2 variants are associated with complex disorders

Genome-wide association studies have also linked CNTNAP2 to complex neurological disorders, including language impairment, autism, dyslexia, schizophrenia, and depression18202223242526 (Table 2)

Table 2 Association studies linking CNTNAP2 SNPs and cognitive functionStrong evidence for a connection between CNTNAP2 and ASD has also emerged.



CASPR2

CASPR2, the protein product of CNTNAP2, is a member of the neurexin superfamily of proteins that facilitate cell–cell interactions in the nervous system.3334 Specifically, CASPR2 is a single-pass transmembrane protein, distinguished from most other neurexins by an extracellular discoidin/neuropilin homology domain and a fibrinogen-like region (Figure 1b).35 

Evolution of CASPR2

The CASPR2 protein demonstrates a high degree of conservation amongst mammals, with 94% amino-acid identity between human and mouse.38

Interestingly, recent genome sequencing of an ancient Denisovan DNA sample identified an amino-acid change within CASPR2 (V345I);39 (Figure 1c). In modern humans, this residue (within a Laminin G-like domain) encodes valine, but in non-human primates, Neanderthals and Denisovans, an isoleucine is present (Figure 1c). 

Subtle changes to proteins such as this may have been important for the evolution of the modern human brain. 

CNTNAP2 expression pattern

CNTNAP2 is highly expressed throughout the brain and spinal cord. During human brain development, its expression is highest in frontal and anterior lobes, striatum and dorsal thalamus.1840 
この記述で、この遺伝子の重要性が良く分かる

Conclusions

CNTNAP2 mutations produce a complex disorder, yet the core endophenotypes displayed by individuals carrying CNTNAP2 disruptions are to a degree, consistent. 

 Evidence from patient and animal model data are giving insight into the cause of these disturbances, with CASPR2 implicated in neuronal connectivity at the cellular and network level, interneuron development/function, synaptic organisation and activity and migration of neurons in the developing brain.










Genome-wide association study of antisocial personality disorder
M-R Rautiainen et al.
Nature 06 September 2016

分析対象がフィンランド人に限定されるとわいえ、APSDに関する非常に優れたGWAS分析論文である。今日の在日コリアンは、日本人口のたったの0.8%程度に過ぎない。

にもかかわらず、暴力団及びその周辺関係に占める在日コリアン比率は
①組長クラス限定→確実に30%程度である
組事務所に名札が掲げられ、10年以上暴力団員として シノギ と呼ばれる、ありとあらゆる違法行為を繰り返してきた者である
②全暴力団員数に占める在日コリアン比率は、正確なデータが存在しない。仮定として、約24%程度とみなす。従って、日本人DNAの約30倍である。
③これほどの差は、日本社会において在日コリアンとしての差別という環境要因では絶対に説明不可能であり、遺伝要因が関係しているとみなさざるを得ない

④下に赤字で示した遺伝子こそ、比ゆ的に言えば、朝鮮ヤクザ遺伝子と言い切ってよい。特にCNTNAP2,  DPF3, CDH13  の3つの遺伝子が注目される。調べること!忘れるな !

④-1
先行研究紹介文中に記載されたAPSD関連遺伝子とSNV-1数
C1QTNF7=41
COL25A1=134
CDH13=600
DYRK1A=72

④-2
この論文本文で記載されたAPSD関連遺伝子とSNV-1数
BNTL2=0
HLA-DRA=0
LINC00951=7
RP11-552E20.1=5
TDRG1=21
LRFN2=89

④-3
付属資料で記載されたAPSD関連遺伝子で、かつ、SNV-1の数値が100以上。


Table 1a 
(SDK1)=431
INPP4B=303
CACNA2D3=379

(MED13L)=119

table1b

THSD7B=306
CNTNAP2=940
(DPF3)=104、ただし、SNV-35=2


Abstract


 We conducted a genome-wide association study (GWAS) and a replication analysis of Finnish criminal offenders fulfilling DSM-IV criteria for ASPD (N=370, N=5850 for controls, GWAS; N=173, N=3766 for controls and replication sample).

The GWAS resulted in suggestive associations of two clusters of single-nucleotide polymorphisms at 6p21.2 and at 6p21.32 at the human leukocyte antigen (HLA) region.

Imputation of HLA alleles revealed an independent association with DRB1*01:01 (odds ratio (OR)=2.19 (1.53–3.14), P=1.9 × 10-5). Two polymorphisms at 6p21.2 LINC00951–LRFN2 gene region were replicated in a separate data set, and rs4714329 reached genome-wide significance (OR=1.59 (1.37–1.85), P=1.6 × 10−9) in the meta-analysis.

 Functional analysis in brain tissue in open access GTEx and Braineac databases revealed eQTL associations of rs4714329 with LINC00951 and LRFN2 in cerebellum. In humans, LINC00951 and LRFN2 are both expressed in the brain, especially in the frontal cortex, which is intriguing considering the role of the frontal cortex in behavior and the neuroanatomical findings of reduced gray matter volume in ASPD. 

Introduction

Antisocial personality disorder (ASPD) is a life-long condition involving habitual irresponsible and delinquent behavior, with prevalence of 1–3% in the general population, and 40–70% in prison populations.12345





Previous twin and adoption studies report heritability estimates for ASPD up to 50%,6, 7 and several studies have attempted to unravel the genetic background of antisocial personality.
In a recent genome-wide association study (GWAS), Dick et al.10 found several markers with genome-wide significance associated with conduct disorder symptomatology, especially in the gene C1QTNF7, although none remained significant when individuals were classified dichotomously as cases and controls.

Another candidate gene study revealed an association of COL25A1 variant with comorbid ASPD and substance dependent in a subpopulation of African American and European American samples of substance-dependent patients with ASPD.13 

In another recent study, a variant of a previously ADHD linked gene, CDH13, was associated with extreme violent behavior, and replicated in another Finnish cohort of violent offenders.414





In the same study, the MAOA low-activity promoter genotype association with violent criminal behavior was replicated. MAOA deficiency was first reported in association with impulsive and aggressive behavior in a study of a Dutch family cohort,15 and later, MAOA low activity allele and childhood maltreatment interaction was linked to antisocial behavior.16

Recently, Tielbeek et al.17 reported the first genome-wide approach in the analysis of population-based samples of cases with antisocial behavior compared with population-based controls with only a little or no antisocial tendencies.

Their study revealed no genome-wide significant associations, and the strongest association was observed in DYRK1A gene (P=8.70 × 10−5). In conclusion, although a number of studies have investigated antisocial behavior, no genome-wide significant or replicable findings on genes contributing to ASPD have been obtained thus far.

Materials and methods

Participants

The study population including genotype data consisted of a total of 543 subjects with ASPD and 9616 participants from the general population. 

CRIME cohort
The Finnish CRIME sample was collected during 2010–2011, and it comprises 794 samples from all of the largest prisons in Finland. 

Control cohorts

The Health 2000 Study, including the GenMets sub cohort, and The National FINRISK Study, including the Corogene sub cohort, were used as control cohorts in the study (N=5850 with GWAS data available, used in the discovery phase; and N=3766 in the replication analysis; Supplementary Information).


Results

GWAS for ASPD

We conducted genome-wide association analyses, for DSM-IV based ASPD, using the entire GWAS study sample (N cases=370, N controls=5850), as well as in the sample including only males (N cases=339, N controls=3345)

 Supplementary Tables 1a and 1b display the most significant 50 variants associated with antisocial personality disorder in the combined sample, and in males, respectively. 

下はSupplementary Tables 1a and 1b 中の近傍遺伝子名のみ抽出したもの

Supplementary Tables 1a

(SDK1)=431
(BTNL2/HLA-DRA)=?
KIAA1614=22
(LOC101928257)=?
RAB17=17
(LOC101928257)=?
(LINC00951)=7
(LOC101928257)=?
CALCR=45
HLA-DRA=0
FAM134B=69
(LOC101928257)=?
(REG3G)=2

(RNASET2)=21
(LINC01299)=?
(PRDM2)=50
(REG3G)=2
FAM134B=69
(LINC00951)=7
(LOC101928989)=?
LOC100652824=?
(LINC00951)=7
LOC101927998=?
INPP4B=303
CACNA2D3=379
CLRN1-AS1=78
(HLA-DRA)=0
E2F7=14
(DSEL)=5
(KLF12)=142
SLC20A2=44
(MTCO3P1)=3
GSG1L=122
(DNM1P46)=41
(BTNL2/HLA-DRA)=0
(MED13L)=119
(TNC)=33
(LINC00951)=7
(HLA-DRB9)=0
MAP3K4=40
(DNM1P46)=41 

(ATP10B)=95

Supplementary Tables 1b


KANK1=149

DCLK1=138
THSD7B=306
SLC7A7=37
(LOC644160)=?
CDHR2=41
CNTNAP2=940
(DPF3)=104、ただし、SNV-35=2
(LOC643355)=?
(LYARP1)=0
GFRA2=60
(FBXO33)=11
(LOC642692)=?
(LOC101927375)=?

The strongest signal for association in the combined analysis of males and females was detected in chromosome 7p22.2, in the vicinity the 
SDK1 gene, for rs6462756 (odds ratio (OR)=1.84 (1.45–2.33), P=5.5 × 10−7).


文章メモ省略。遺伝子名のみ、本文中に記載
BNTL2 and HLA-DRA genes


表2から
LINC00951
HLA-DRA


以下3つは本文中に記載
the variants within the nearby genes (
RP11-552E20.1TDRG1LINC00951 and LRFN2

BTNL2 gene to as far as the HLA-DQB1 

HLA-DRB1


Association of rs4714329 to antisocial features in general population

We hypothesized that the most significant hit in the ASPD analyses, the risk allele G of rs4714329, would also have an impact on antisocial features in the general population, especially among those individuals who had encountered severe difficulties in their childhood. 

Expression analysis of rs4714329 in brain tissue databases

The most significant variant of the replication and meta-analyses for ASPD, rs4714329 resides in the proximity of the genes LINC00951LRFN2RP11-52E20.1 and TDRG1LINC00951 and LRFN2 are expressed mostly in the brain, especially in the cortex and testis. TDRG1 gene is expressed mostly in testis and in the brain. 

Whole genome sequencing of Turkish genomes reveals functional private alleles and impact of genetic interactions with Europe, Asia and Africa

Can Alkan et al.

07 November 2014

Nature genetics掲載の韓国人の下記論文引用リストから知って読んでみたが、全く無意味であった。論文タイトルと異なり、実際には全ゲノムシーケンス論文ではない。

Extensive genomic and transcriptional diversity identified through massively parallel DNA and RNA sequencing of eighteen Korean individuals.
上記の韓国人らの論文はFDA論文以前にサンプル数10名以上での唯一の全ゲノムシーケンス論文である。
FDA論文の付属資料でも上記論文で検出したsuper geneをわざわざ黄色背景で表示しており、非同義置換変異が多民族集団に比べ著しく多い!と明言している。韓国人DNAに関する決定的な明白な事実がいかに重大なことを意味しているのかが日本では全く理解されていない。

①variantsという表現が使用される場合、通常は、複数のヒト、複数の人種から作成された「人類の平均さんのDNA」ともいうべきhg18のDNA配列と比較して検出された変異を意味する。
従って、例えば目の色を決定する遺伝子については、hg18では黒色の目に当たるDNA配列をもって標準としており、ブルーの目は、非同義変異となる。そして、ブルーの目は低緯度地帯では「目が眩しくなる」という意味で明らかに生存には不利である。しかし、ブルーの目は例外中の例外であり、非同義変異の圧倒的大部分は、個体限り(singleton)又は最大でも5%未満の低い頻度でしか集団内には広まらない。(ブルーの目がヨーロッパで広まったのは、高緯度であることに加え、性選択の結果である)

②従って、MAF数値が低いほど非同義変異比率が高まることは理論上も当然予測できることであるが、このメモ対象論文でも、完全に同じ結果が示されている。

③他の民族集団よりもトータルで非同義変異の比率が高いということは、事実上は、トータルで見て高い負の自然淘汰圧力にさらされている民族集団=他の民族集団よりも集団内から負の自然淘汰により消えてなくなるはずの非同義変異が多い集団=言いにくいことであるものの、全体として見た場合、劣悪DNA集団とならざるを得ない。真の問題は、朝鮮半島でのみ何故このような奇妙な現象が生じたのである


Abstract


 However, to date, there have been no studies to assess the genetic variation at the whole genome level using whole genome sequencing. Here, we present whole genome sequences of 16 Turkish individuals resequenced at high coverage (32 × -48×).
分析深度は深い。しかし、事実上は全ゲノムシーケンス論文とは言えない

We show that the genetic variation of the contemporary Turkish population clusters with South European populations, as expected, but also shows signatures of relatively recent contribution from ancestral East Asian populations. 

 In addition, we document a significant enrichment of non-synonymous private alleles, consistent with recent observations in European populations

 Furthermore, we have analyzed the 17q21.31 inversion polymorphism region (MAPT locus) and found increased allele frequency of 31.25% for H1/H2 inversion polymorphism when compared to European populations that show about 25% of allele frequency.

Background

In this paper, we present, for the first time, high coverage (32X to 48X) whole genome re-sequencing data from 16 individuals from Turkey, covering at least 99.1% of the genome at 1X, and at least 98.79% at 5X (Table 1, Additional file 1: Table S1). 


Table 1 Summary of the Turkish genome project

From: Whole genome sequencing of Turkish genomes reveals functional private alleles and impact of genetic interactions with Europe, Asia and Africa

Sample ID

Coverage

SNPs

Novel SNPs

Indels1

Novel indels

Deletions2

Novel deletions3

06A010111

36.45

3,238,983

40,780

915,917

223,334

1,939

245

08P210611

36.58

3,258,882

45,582

904,093

216,377

1,690

176

24D220611

39.68

3,274,222

46,468

912,202

219,227

1,711

202

25A220611

33.37

3,241,675

46,364

905,503

217,648

1,676

188

31P140611

36.72

3,238,064

47,316

903,106

217,024

1,718

198

32A140611

33.56

3,268,102

42,525

907,291

217,036

1,726

192

33M140611

32.41

3,255,966

43,745

902,853

214,684

1,743

197

34S291210

37.66

3,251,620

42,144

914,379

221,851

1,881

223

35C240511

34.42

3,241,914

39,450

910,516

219,466

1,735

184

38I220611

35.44

3,231,738

46,475

902,232

216,872

1,681

183

42S291210

31.33

3,254,639

44,041

887,958

208,584

1,669

168

48S210611

38.17

3,302,283

43,599

914,063

218,293

1,700

178

50G301210

37.80

3,276,506

43,416

920,203

223,146

1,930

249

52C130611

32.63

3,269,131

44,621

916,643

219,997

1,888

240

57M220611

31.60

3,213,229

42,705

891,337

212,644

1,654

182

65A220611

48.09

3,259,571

48,211

915,187

222,548

1,676

184

Non redundant Total

 

8,161,894

647,131

1,729,238

526,177

3,292

494

  1. 1Indels between 1–50 bp. 2Deletions >50 bp. 3Deletions that are not previously reported in the 1000 Genomes Project (both 2010 and 2012 releases).

Our results showed that genetic variation within Turkey clusters with European populations, while showing signatures of admixture from African and East Asian populations, consistent with influence of potential North African interactions and Altaic admixture.

Results and discussion

Whole genome analysis and variant discovery


We recruited 16 healthy volunteers from across Turkey (Figure 1A).

Figure 1

From: Whole genome sequencing of Turkish genomes reveals functional private alleles and impact of genetic interactions with Europe, Asia and Africa

Figure 1

Brief summary of the Turkish Genome Project. (A) A map of Turkey showing provinces where volunteers were recruited in color. (B) Allele frequencies of the SNPs found in Turkish samples and annotated as novel vs. known (dbSNP135 + 1000 Genomes Project). (C) Functional annotation of the novel SNPs.

We isolated DNA from blood samples obtained from each individual, and generated whole genome shotgun (WGS) sequence data at high coverage ranging between 32 to 48X, using the Illumina platform (Methods, Table 1, Additional file 1: Table S1).

Common genetic variation in contemporary Turkey

To obtain an overview of population relationships, we conducted principal component analyses using 16 individuals randomly selected from each one of the 14 populations within the 1000 Genomes Project, combined with the profiles from Turkey (Methods).

 the genetic variation observed among Turkish population clusters with variation observed in European populations (Figure 2A). 

Figure 2

From: Whole genome sequencing of Turkish genomes reveals functional private alleles and impact of genetic interactions with Europe, Asia and Africa

Figure 2

Population genetic relationships between Turkey and world-wide populations. (A) The first two principal components of the Turkish genome dataset combined with 16 individual population subsets from the 1000 Genomes Project dataset. The first and second components explain 6% and 5% of the total variance, respectively. (B) A population tree based on “Treemix” analysis. The populations included are as follows: Turkey (TUR); Toscani in Italia (TSI); Iberian populations in Spain (IBS); British from England and Scotland (GBR); Finnish from Finland (FIN); Utah residents with Northern and Western European ancestry (CEU); Han Chinese in Beijing, China (CHB); Japanese in Tokyo, Japan (JPT); Han Chinese South (CHS); Yoruba in Ibadan, Nigeria (YRI); Luhya in Webuye, Kenya (LWK). Populations with high degree of admixture (Native American and African American populations) were not included to simplify the analysis. The Yoruban population was used to root the tree. In total four migration events were estimated. The weights for the migration events predicted to originate from the East Asian branch into current-day Turkey was 0.217, from the ancestral Eurasian branch into the Turkey-Tuscan clade was 0.048, from the African branch into Iberia was 0.026, from the Japanese branch into Finland was 0.079. (C) The first three principal components of the Turkish genome dataset (left panels) and neighbor-joining trees of the 16 subjects (right panels). The upper and lower panels show the same data, except for being colored according to latitude and longitude of subject locations, respectively. The first, second and third principal components each explain ~7% of the total variance. Names of the provinces where each sample are recruited from are listed in Additional file 1: Table S1.

In the Treemix analysis, Turkish samples clustered together with South Europe/Mediterranean populations: Iberians from Spain and Tuscans from Italy (Figure 2B). 

The strongest predicted migration event represents admixture from the root of the East Asian branch into Turkey, which could be reflecting Central/South Asian population migration [10]. 

The second migration pattern represents admixture from the root of the Eurasian branch (close to the African branches) to the common node between Turkey and Italy. 

The weight for the migration event predicted to originate from the branch ancestral to all Eurasians (presumably Middle East and North Africa), to the Turkey-Tuscan clade, was only 0.048.

In comparison, the weight for the migration event predicted to originate from the branch ancestral to East Asia (presumably Central Asia) into current-day Turkey was 0.217.

Genetic variants exhibiting unusual frequency in the Turkish samples