Genetic predictors of antipsychotic response to lurasidone identified in a genome wide association study and by schizophrenia risk genes

Jiang Li et.al

February 2018

筆頭著者は、中国系アメリカ人のようである。韓国人どもの場合には、Rhee,Leeである。

①FDA論文は、表2のトップにAdhesionを掲げている。今まで、このAdhesion=癒着、接着の実例論文を読んだことはなかったが、この論文で初めて実例を得た。FDA論文の分析が正しかったことが裏付けられた。

FDAが疾患データベースとの照合から検出した表2の上位3つの 
Adhesion、Disease Susceptibility、Genetic Predisposition to Disease は、いずれも特定の疾患名ではない。従来は、何故、こんな漠然とした内容が上位に来ているのか?疑問に感じ、あまり意味が無いとみなしていたが、FDAの疾患データベースとの照合は正しかったようである。

ただし、当たり前だが、この論文で言うsynaptic adhesionは疾患でない。あくまでも、統合失調症の疾患感受性遺伝子候補として、この論文で遺伝子を列記したものである

Table 2 Top associated disease terms with non-synonymous SNVs in SNV-1 and SNV-35.

From: Whole genome sequencing of 35 individuals provides insights into the genetic architecture of Korean population

Korean only SNVs

Order

Disease term

Gene count

%of all genes in the category

P value (raw)

P value (adjusted)

SNV-1/ns

1

Adhesion

241

37.249

2.28E-62

3.44E-59

 

2

Disease Susceptibility

238

28.848

1.60E-39

1.21E-36

 

3

Genetic Predisposition to Disease

231

28.589

1.04E-37

5.23E-35

 

4

Myocardial Infarction

90

37.190

4.95E-24

1.87E-21

 

5

Urologic Diseases

98

34.386

4.48E-23

1.13E-20

 

6

Subarachnoid Hemorrhage

54

51.923

4.30E-23

1.13E-20

 

7

Metabolic Diseases

162

26.471

6.55E-23

1.41E-20

 

8

Kidney Diseases

95

34.672

1.04E-22

1.74E-20

 

9

Skin and Connective Tissue Diseases

137

28.482

1.04E-22

1.74E-20

 

10

Nervous System Diseases

176

25.360

1.48E-22

2.23E-20

SNV-35/ns

1

Nelson syndrome

3

0.446

0.0102

0.0102

驚いたのは、てっきり肉体面でのAdhesionとばかり思いこんでいたが、そうではなく、頭脳関連のAdhesionであった点である

「シナプス接着分子群の構造基盤の最前線」
深井 周也 京大理学教授
生化学 第 92 巻第 2 号
が参考となった。

朝鮮半島の人々は、シナプス接着(結合)分子群の表現型を決定する遺伝子群1) synaptic adhesionにおいて、大量の朝鮮人固有の変異を有している。この点こそが、朝鮮史の異様性と李氏朝鮮時代末期に朝鮮半島を訪れた西欧人が感じた朝鮮人のメンタル面での異様性を創出していたのだ!間違いない。遂に、核心となる遺伝子群を見つけた!



②FDA論文が抽出した韓国人ども固有の変異とこの論文による統合失調症のリスク遺伝子の関係は次のとおり

1) synaptic adhesion
PTPRD=1084、SNV-35が1、非同義変異1
LRRC4C=448、SNV-35が1
NRXN1=418、SNV-35が1
ILIRAPL1=0
SLITRK1=0
MAGI1=286、SNV-35が1
MAGI2=506、非同義変異1
NBEA=257、SNV-35が1


2) other synaptic plasticity-related genes
NRG1=388、
NRG3=371

KALRN=227、非同義変異1


3) the neuron-specific RNA splicing regulator,
RBFOX1=1272、SNV-35が1

4) ion channel genes
KCNA10=3
KCNAB1=151、非同義変異1
KCNK9=43
CACNA2D3=379、


Abstract

We also included SCZ risk SNPs identified by the Psychiatric Genomics Consortium using a polygenic risk analysis. The top genomic loci, with uncorrected p < 10− 4, include

: 1)
synaptic adhesion (PTPRDLRRC4CNRXN1ILIRAPL1SLITRK1) and scaffolding (MAGI1MAGI2, NBEA) genes,,both essential for synaptic function;

2) other synaptic plasticity-related genes (NRG1/3 and KALRN);

3) the neuron-specific RNA splicing regulator, 
RBFOX1; and

4) ion channel genes, e.g. 
KCNA10KCNAB1KCNK9 and CACNA2D3).

Some genes predicted response for
 patients with both European and African Ancestries.

This is the first evidence from clinical trials that SCZ risk SNPs are related to clinical response to an AAPD. 

Introduction

Antipsychotic drugs (APDs) are more effective to treat positive (psychotic) than negative symptoms or cognitive impairment in schizophrenia (SCZ).

Psychotic symptoms respond to APDs in approximately 70% of patients with SCZ who may be classified as non-treatment resistant SCZ (non-TRS). The other ~ 30% have moderate-severe positive symptoms after two or more trials with APDs and are referred to as treatment resistant SCZ (TRS) (Meltzer, 2012).

Lurasidone is a novel atypical APD with a relatively benign side effect profile (Bruijnzeel et al., 2015). 

Discussion

This study combined a non-hypothesis driven GWAS and recently identified genetic risk for SCZ with six week clinical trial data for lurasidone, an atypical APD, to identify a group of genetic biomarkers which significantly predicted improvement in PANSS Total and its five subscales, in Caucasian SCZ patients.

Three genes, PTPRD, MAGI1, and COL22A1/KCNK9, from the top-tier markers were also significant (p < 10− 4) in AA patients from the same trials. Top SNPs from the CATIE GWAS of other atypical